Scientific Reports:南开大学团队发现“抗艾”药物全新靶点
http://news.nankai.edu.cn/pic/600/00/19/37/193708_858441.png第28个“世界艾滋病日”前夕，南开大学医学院魏民教授课题组成功发现了一个新的人体宿主细胞编码的蛋白——卷曲螺旋结构蛋白8(以下简称CCDC8)。该蛋白具有很强的抗1型艾滋病病毒(HIV-1)活性。细胞水平表达CCDC8可以大幅度降低病毒产量，最大可达30倍降低。该蛋白的发现为“抗艾”药物的研制提供了全新靶点。日前，介绍该成果的论文在线发表于Nature出版集团旗下《Scientific Reports》杂志上。
近年来，尽管全球感染人数和因病致死人数持续下降，但艾滋病仍是世界性医学难题。人类至今没有发现彻底治愈艾滋病的疗法，而HIV病毒的多变性令疫苗研制工作举步维艰。目前，用于临床治疗的多种抗病毒药物在很大程度上能够缓解病人症状，延长患者生命。各类药物的主要原理就是抑制感染者体内HIV病毒的复制。
魏民团队长期致力于艾滋病研究工作。实验过程中，科研人员偶然发现人体细胞膜上的一种卷曲螺旋结构蛋白——CCDC8具有很强的抑制HIV病毒的活性。
正常情况下，人体感染HIV病毒后，病毒会侵入人体细胞内部大量复制，然后释放到细胞外。其过程为，在病毒基因组“指导”下，宿主细胞会在细胞浆中合成一种名为“Gag”的结构蛋白。这种蛋白是构成HIV病毒骨架的主要“原料”。Gag蛋白会大量聚集到细胞膜上形成多聚体并向细胞外侧彭出，即“出芽”。随后，病毒“半成品”包裹一段病毒基因组脱离宿主细胞，最终形成一个完整的病毒颗粒。
科研人员在实验中发现，CCDC8能够改变HIV病毒的复制过程。当Gag蛋白在细胞膜上与CCDC8相遇后，其“组装”过程受到抑制。同时，CCDC8通过联合其他蛋白，如细胞骨架蛋白Obsl1和E3泛素连接酶Cul7，诱导Gag蛋白的内吞、多泛素化和降解。通俗来讲，构成HIV病毒骨架的Gag蛋白在CCDC8的作用下，不再向外“出芽”，而是被细胞“内吞”，进而被分解。这样，HIV病毒的复制就可以得到有效抑制，进而控制患者病情。
“CCDC8存在于正常的人体细胞膜上，只是量比较少，难以抑制HIV病毒复制。我们通过外源载体表达技术，提升了CCDC8的表达量之后，实验细胞的抗HIV病毒活性明显提升。我们有理由相信，CCDC8完全可以成为一个新的抗艾药物靶点。”魏民介绍，CCDC8诱导HIV-1 Gag的内吞、多泛素化和降解，这一机制在HIV-1研究的30多年过程中从未被发现，具有极大的新颖性。
“CCDC8的应用领域很广。它与HIV、肿瘤、3M综合症等疾病都有很大的关系。”魏民说，课题组将继续从事CCDC8功能、机理的研究。
鉴于此机制的新颖性和未来潜在的药物开发应用价值，该课题组已经申请了国家专利，并被国家知识产权局正式受理。
艾滋病，医学全名为“获得性免疫缺陷综合征”(Acquired Immune Deficiency Syndrome – AIDS)。它是由人类免疫缺陷病毒引起的。这种病毒终生传染，破坏免疫系统，使人体丧失抵抗各种疾病的能力。自1981年美国发现首例艾滋病病例之后，艾滋病在全球范围内迅速蔓延。最新数据显示，全球现有约3690万人感染艾滋病毒。近年来，在全球各国的努力下，新增感染人数不断下降。联合国会员国决定继续采取快速、有针对性的行动，以期在2030年前结束艾滋病流行。
来源：南开新闻网
Inhibition of HIV-1 assembly by coiled-coil domain containing protein 8 in human cells
Min Wei, Xia Zhao, Mi Liu, Zhi Huang, Yong Xiao, Meijuan Niu, Yiming Shao & Lawrence Kleiman
Human Immunodeficiency Virus type 1 (HIV-1) major structure protein Gag is synthesized in the cytoplasm, assembles on the plasma membrane, subsequently buds and releases. HIV-1 viral particles incorporate a number of host proteins to facilitate or inhibit HIV-1 replication. Here we identify a new host protein, coiled-coil domain containing protein 8 (CCDC8), in HIV-1 particles. Incorporation of CCDC8 into virions is dependent on the interaction between CCDC8 and Gag matrix region. Exogenous overexpression of CCDC8 can strongly inhibit HIV-1 production, up to ~30 fold. CCDC8 is a membrane-associated protein. The interaction between exogenously expressed CCDC8 and Gag on the plasma membrane changes the assembly of Gag, and redirects it into intracellular sites, or causes Gag endocytosis. CCDC8, along with cytoskeleton protein obscuring-like1 (Obsl1) and E3 ligase Cul7, induces Gag polyubiquitination and degradation. Thus we identify a new host protein and a new pathway for HIV-1 Gag polyubiquitination and degradation. This pathway presents potential therapeutic strategies against HIV infection.
http://www.nature.com/articles/srep14724
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