BMJ综述：慢性HBV感染的管理
摘要：乙型肝炎病毒（HBV）是一个全球性健康问题，可导致肝硬化和肝细胞癌（HCC）的发生。虽然乙肝疫苗已经减少了HBV感染的患病率，但是疾病负担依然很高。抗病毒药物治疗降低了肝脏疾病和肝癌发展的风险，甚至可以逆转肝纤维化状态。然而，关于治疗的最佳时机、模式以及持续时间仍存在挑战。目前获批的治疗药物包括聚乙二醇干扰素和核苷（酸）类似物。核苷（酸）类似物的耐受性较好，能在抗病毒耐药风险低的情况下很好地抑制病毒，但聚乙二醇干扰素在有限的治疗时间内可获益。监测乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的水平可能有助于预测治疗应答的可能性，尤其是对于聚乙二醇干扰素。使用口服抗病毒药物通常需要长期治疗，若停止治疗的话发生复发是常见的。目前需要可以持续清除HBV DNA和HBsAg的新的治疗方案。简介
乙型肝炎病毒（HBV）是一个主要的全球健康负担，据估计约有2.4亿慢性HBV感染患者。5年内，近 30%的患者会发展为肝硬化，近23%的患者会发生肝功能失代偿。（图1）
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目前正在进行有关HBV治疗长期疗效、治疗对肝病进展和肝硬化回归的影响、合并感染HIV和HDV患者的管理策略的研究。该研究将会提供关于开始治疗的最佳时机、停止治疗的合理性以及血清标志物对预测治疗应答的作用等方面的决策依据。
该综述主要关注慢性HBV感染的临床管理问题，将围绕流行病学、疾病周期、HBV肝纤维化非侵入检测的精确性、治疗开始时间、治疗模式的选择、治疗对HBV相关并发症发展的影响以及何时考虑停止治疗等问题展开叙述。关于特殊人群感染HBV的管理、未来的治疗方向以及病毒清除的可能性也会提及。
发病率和患病率
全世界约有2.4亿人感染HBV，每年有近78万人死于HBV相关并发症。此外，2010年因肝细胞癌（HCC）所致死亡中近 50%与HBV相关，仅在美国就有近70.4万人感染HBV。
2012年一项系统回顾估计，美国近132万HBV感染者是在国外出生的，其中58%是从亚洲移民过去的。世界上患病率较高（>7%）的地区包括中国、东南亚、非洲、太平洋群岛、中东部分地区和亚马逊流域，患病率中等（2-7%）的地区包括南欧、俄国、中美和南美地区，患病率较低（<2%）的地区主要是美国、西欧、澳大利亚及日本。
由于慢性HBV感染相关症状表现的可能性不大，其实际发病率很难确定。
在世界上HBV患病率较高的一些地区，母婴传播是主要的传播模式，而在患病率较低的一些地区，性传播是主要的传播模式。性伴侣数量多、同性伴侣以及患其他性传播疾病的个体感染风险较高。在发展中国家，HBV的血源性传播可能依然会发生。
自1981年HBV疫苗可用，HBV感染及其后遗症如HCC的发病率大幅减少。人口调查研究表明，台湾HBsAg阳性儿童的比例从1984年的10%减少至2009年的0.9%，而在美国，6-19岁（1.9%降至0.6%；P<0.01）和20-49岁（5.9%降至4.6%；P<0.01）年龄段HBV感染的患病率都有所下降。
数据来源和纳入标准
我们选用了以下术语："乙型肝炎"、"乙肝治疗"、"抗病毒耐药"、"瞬时弹性成像"、"表面抗原"、"肝细胞癌"、"核苷（酸）类似物"、"怀孕"、"丁型肝炎"、"人类免疫缺陷病毒"、"化疗"和"未来治疗方案"，单独或结合起来在PubMed和Google Scholar中搜索了2000 年至2015年4 月1日之间的数据，同时2000年之前的地标性研究也被纳入。另外，我们搜寻了相关研究文章的文献目录。在相关的地方，我们纳入了2009年AASLD、2012年EASL和2012年APASL的实践指南，还回顾了2014年第65届AASLD和第49届EASL会议的摘要。研究证据主要从随机对照试验获得。
诊断和初步评价
HBV感染的血清学指标包括HBsAg、乙型肝炎表面抗体（抗-HBs）、乙型肝炎e抗原（HBeAg）、乙型肝炎e抗体（抗-HBe）和乙型肝炎核心抗体（IgM 和 IgG；（anti-HBc））（表）。
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血清HBsAg是感染的主要标记。一旦基于HBsAg阳性做出HBV诊断，则需要行进一步的检测，包括谷丙转氨酶（ALT）、HBV DNA和抗-HBc IgG，并评估HBeAg状态和肝纤维化程度。另外也建议对HIV/HCV合并感染进行筛查。
HBV感染阶段
慢性 HBV 感染的自然进程可大致分为四个阶段：免疫耐受、免疫清除、非活动携带状态和再激活或HBeAg阴性慢性乙肝。图2描绘了免疫耐受、免疫清除和处于非活动携带状态的阶段。
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HBeAg阴性CHB
HBeAg血清学转换后，部分患者可能会进入病毒再激活的疾病状态，即HBeAg阴性的慢性HBV感染。类似于非活动携带状态阶段，这一阶段也不存在HBeAg。HBeAg阴性的主要原因是前C区终止密码子发生了突变（G1896A），这一突变在免疫清除阶段出现，并占据了主导地位，而野生型e抗原病毒被清除。HBeAg阴性患者发展为肝硬化的风险为HBeAg阳性感染患者风险的两倍。因此，非活动携带状态能精确地区分于HBeAg阴性HBV，因为HBeAg阴性HBV将能从治疗中获益。
此外，A1762T/G1764A双突变，也称为基本核心启动子突变，是与HBeAg阴性相关联的，因为前C区mRNA的产生有所减少，这会导致HBeAg水平的减少。有基本核心启动子突变的HBeAg阴性患者，病情进展为肝硬化和HCC的风险有所增加，而与HBV DNA水平无关。
隐匿性HBV感染
隐匿性HBV感染的定义为肝脏中存在HBV DNA，通过目前可用的方法检测不到HBsAg，伴或不伴血清HBV DNA的存在。HBV DNA水平一般<200 IU/mL。HCV感染患者发生隐匿性HBV感染更加常见，这些患者病情进展为肝硬化和肝癌，以及存活期更短的风险更高。HBsAg阴性但血清HBV DNA水平与显性HBV感染可比的患者归类于假性隐匿性HBV感染，这是HBV感染逃逸突变（HBsAg检测不能识别）的结果。这些患者的治疗应与显性HBV感染相同。
肝纤维化的评估
因为F2或更高分期的肝纤维化有治疗指征，对肝纤维化程度进行分期是有必要的。此外，30岁或以上的患者即使ALT浓度持续正常，其肝纤维化分期也为F2-4。因此，测定血清ALT水平来确定肝损伤程度可能并不可靠，最近有关9项研究的meta分析表明有27.8%的患者尽管其ALT浓度正常，但肝纤维化分期为F2-4。
虽然肝活检被认为是检测肝纤维化的金标准，但同时存在取样误差的问题，肝活检结果中高达33%的肝纤维化分期与实际不一致。除此之外，高达1/2500比例的肝活检会出现出血等并发症，84%的患者出现疼痛。肝纤维化的非侵入评估应作为肝活检的替代方法。
血清学标志物
在肝纤维化的血清学标志物中，天冬氨酸转氨酶与血小板比率指标（APRI）和基于四因素的纤维化指标（FIB-4）已经广泛应用于HBV患者。
APRI是基于天冬氨酸转氨酶（AST）浓度与血小板计数的比值。FIB 4最初是作为HCV/HIV和饼干患者列队纤维化的一种检测方法，应用公式如下：（年龄（岁）× AST（U/L））/（（血小板（109/L））×（ALT（U/L）1/2）。
2015年一项关于39项研究的meta分析，评价了APRI和FIB-4准确评估HBV患者肝纤维化程度的效果。APRI 阈值设为0.5，预测晚期肝纤维化的敏感性为73.0%，特异性为54.5%；阈值设为1.0 ，敏感性为 50.0%，特异性为 83.0%；阈值设为1.5，敏度性为33.0%，特异性为 91.0%。关于FIB-4检测晚期肝纤维化，阈值低于1.45及高于3.25的敏感性为78.6%，特异性为98.0%。Meta分析得出结论，APRI和FIB-4预测慢性HBV感染纤维化的诊断准确性适中。
瞬时弹性成像
瞬时弹性成像用超声弹性成像来评估肝硬度的数值以替代肝纤维化检测。检测结果以kPa为单位，范围是2.5-75kPa，5kPa为正常，13.4kPa及以上则为肝硬化。
有几项研究调查了这一检测方法在确定HBV患者的肝纤维化程度时的实用性。一项202例HBV患者的研究发现，该检测方法的结果与肝活检所得纤维化的程度相一致（r=0.65）。在一项meta分析中，涉及50项评估瞬时弹性成像检测所有肝硬化原因可靠性的研究，诊断肝硬化的研究对象所绘特征曲线下面积（AUROC）为0.94，最合适阈值为13.01kPa。这表明不管肝硬化原因是什么，瞬时弹性成像在检测肝硬化方面是一个可靠的技术。2012年另一项关于HBV患者的18项研究的meta分析发现，肝硬化的平均AUROC是0.93。阈值为11.7，其敏感性和特异性分别为84.6%和 81.5%。
治疗起始
决定开始治疗是以治疗目标为基础的，包括HBV DNA水平的抑制、ALT水平的正常化、HBeAg阳性患者的HBeAg血清转换以及患者特征（如有无肝硬化、HBV非活动携带状态）等等。
有肝硬化患者
对于肝硬化患者，指南建议失代偿性肝硬化患者应用核苷（酸）类似物进行治疗，与HBV DNA或ALT水平无关。然而，代偿性肝硬化患者的治疗方案是不同的。
EASL 指南建议，不管ALT浓度或HBV病毒载量的高低，所有代偿性肝硬化患者都应进行治疗。然而，AASLD和APASL指南建议，代偿性肝硬化和病毒载量为2000 IU/mL或以上的患者应进行治疗，而病毒载量低于2000 IU/mL的患者需要考虑对ALT和HBV DNA水平进行监测。
无肝硬化患者
对于无肝硬化患者，指南和专家小组建议，免疫耐受阶段患者每3-6个月应监测一次ALT和HBV DNA水平，因为目前缺乏有关治疗获益和抗病毒耐药可能性的数据。此外，最近一项包含126例免疫耐受（由HBeAg和正常ALT浓度而定）患者的双盲随机对照试验显示，核苷（酸）类似物治疗4年后的HBeAg血清转换率低于5%。
非活动携带状态患者
同样指南还建议，非活动携带状态的患者无论其治疗是否合适，都应进行密切监测。虽然该阶段的患者一般发生疾病进展的风险较低，但一项含146例非活动携带状态的队列研究，经过23年随访后发现，43例患者的ALT水平增加至正常值以上，1例患者发生自发性再激活致HBeAg阴性状态，2例患者发展为HCC。在一项含20,069例非活动携带状态患者的大型队列研究中，HCC和肝脏相关死亡的年发病率分别为0.06%和0.04%，对照组则为0.02%和0.02%。此外，相比对照组HCC和肝脏相关死亡的危险比分别为4.6（95%可信区间2.5-8.3）和2.1（1.1-4.1）。这些研究结果强调了HCC非活动疾病携带患者进行持续监测的重要性。另外，即使对于无肝硬化患者，在非活动携带状态阶段也有发生肝脏相关死亡的可能性，所以所有肝硬化患者都应进行治疗，不管其HBV DNA水平如何。
其他患者
其余患者在决定开始治疗时应该考虑许多因素，包括HBeAg状态、ALT浓度、HBV病毒载量、年龄（<40 vs.>40）以及肝纤维化状态。在这些变量中，ALT浓度、HBV病毒载量和HBeAg状态是最重要的。HBV患者ALT浓度的正常上限为男性30 U/L，女性19 U/L。表1总结了AASLD、EASL和APASL指南对开始HBV治疗时间的推荐意见。
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治疗结果的预测
一直以来的证据表明，治疗最重要的结果就是抑制HBV病毒载量，因为此参数与肝硬化和HCC进展风险关联程度极高。
在病毒载量升高和HBV相关肝病/肝癌风险评估（REVEAL-HBV）队列研究中，调整ALT 浓度和HBeAg状态的Cox回归表明，HBV DNA水平增加是病情进展为肝硬化最有力的独立预测因子。该队列研究的额外数据显示，当控制HBeAg状态、ALT浓度和肝硬化因素时，HBV DNA水平高于2000 IU/mL是HCC最大的风险因子。此外，HBV DNA水平由基线下降至<2000 IU/mL的患者发生HCC的风险（危险比2.25，与对照组相比为0.68-7.37）显著低于HBV DNA水平保持在20，000 IU/mL（3.12，1.09-8.89）、20,000-200，000 IU/mL（8.85，3.85-20.35）或>200，000 IU/mL（16.78，7.33-38.29）的患者。
目前可用的治疗方案
对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者均可用的两种治疗方案是：限期疗法和长期抑制疗法。限期疗法的治疗目标是通过诱导HBV非活动携带状态，病毒复制在治疗结束后得到持续性抑制。观察指标为ALT浓度正常化、HBV DNA<2000 IU/mL，尤其是对于HBeAg阳性患者，HBeAg血清转换为抗-HBeAg。这一方案是用聚乙二醇干扰素治疗48周。长期抑制疗法的治疗目标是使用口服核苷（酸）类似物获得快速长期的病毒抑制，尽管治疗持续时间可能是无限期的。
聚乙二醇干扰素
使用聚乙二醇干扰素的目的是为患者提供一个治疗的期限。因为聚乙二醇干扰素有多种毒性，包括疲劳、流感类似反应、贫血、全血细胞减少和抑郁（20-30%），在治疗前确定什么样的患者会对该药产生应答是很重要的。良好应答的特点有HBV DNA低水平、ALT和HBV高水平、HBV基因型A或B以及没有晚期肝病。IL28B基因多态性也能预测以干扰素为基础的治疗方案的应答情况，因为有研究显示IL28B基因CC的患者与基因CT或TT多态性的患者相比，HBV DNA升高水平和HBeAg血清转换为抗-HBe或HBsAg消失的比率要更高。
在一项评估聚乙二醇干扰素治疗HBV疗效的大型试验中，814例HBeAg阳性患者接受聚乙二醇干扰素、拉米夫定或二者联合治疗48 周，停止治疗后随访24周。与接受拉米夫定单药治疗患者相比，接受聚乙二醇干扰素单药（32% vs.19%；P<0.001）或联合治疗（27% vs.19%；P=0.02）的患者HBeAg血清转换为抗-HBe的比率明显更高。此外，16例接受干扰素治疗的患者HBsAg血清转换为抗-HBsAg，而接受拉米夫定治疗的患者中则没有（P=0.001）。在一项808例患者的回顾性分析中，HBV基因型A感染HBeAg阳性患者、ALT高浓度和HBV DNA低水平的患者，预测对聚乙二醇干扰素持续应答（HBeAg血清转换、HBV DNA<2000 IU/mL）率为54%。
因为干扰素似乎仅对1/3的患者有效，有研究评估了如何提高以干扰素为基础方案的疗效，包括联合核苷（酸）类似物。然而，干扰素联合核苷（酸）类似物或利巴韦林的方案不能提高HBeAg阳性和HBeAg阴性HBV患者的应答水平。
关于治疗持续时间，NEPTUNE随机试验表明，在544例HBeAg阳性HBV患者中，聚乙二醇干扰素180μg每周一次持续48周（HBeAg血清转换率为36.2%）与180/90μg每周一次持续24周（25.8%和14.1%；P值未提供）的治疗方案相比，前者的应答率最高。另一项128例HBeAg阴性患者的随机对照试验中，94%的患者为HBV基因型D感染，对比聚乙二醇干扰素治疗48周（180μg/周；n=51）、聚乙二醇干扰素治疗96周（180μg/周治疗48周，然后135μg/周治疗；n=52）、聚乙二醇干扰素（180μg/周）加拉米夫定（100mg/d）治疗48周后聚乙二醇干扰素（135μg/周）单药治疗48周（n=25）三组患者的疗效。研究发现治疗结束后48周，聚乙二醇干扰素单药治疗96周组中HBV DNA<2000 IU/mL的患者数，要明显高于聚乙二醇干扰素单药治疗48周组（28.8% vs.11.8%；P=0.03）。聚乙二醇干扰素单药治疗96周组的ALT正常化比率也较高，但是差异不明显（25% vs.11.8%；P=0.08）。此外，治疗前48周加用拉米夫定在停止治疗48周时HBV DNA持续抑制<2000 IU/mL的比率并没有更高（单药治疗28.8% vs.联合治疗20%）。20-30%的患者发生了聚乙二醇干扰素相关副作用，但上述试验中报道的个体副作用数据很少。
核苷（酸）类似物
目前可用于HBV治疗的几种核苷（酸）类似物包括拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦和富马酸替诺福韦酯。然而，国际指南只推荐了恩替卡韦和替诺福韦为核苷（酸）类似物初治HBV患者的一线药物。这两种药物的整体耐受性良好，不良反应最小。
恩替卡韦
对比拉米夫定和恩替卡韦治疗HBeAg阳性和HBeAg阴性初治患者疗效的注册试验表明，恩替卡韦组达到“治疗48周HBV DNA降低至检测不到以及ALT水平正常化”的疗效明显要更好一些。一项715例HBeAg阳性患者的随机对照试验显示，使用恩替卡韦治疗， HBV DNA检测不到（67 % vs.36%；P<0.001）和ALT水平正常化（68% vs.60%；P=0.02）的患者比例大大增加。恩替卡韦组不良反应的发生率为86%，拉米夫定组为84%（差异不显著）。常见的不良反应包括腹泻、疲劳、腹痛和咳嗽。
一项单独随机对照试验中，648例HBeAg阴性患者被随机分至恩替卡韦组或拉米夫定组，结果发现恩替卡韦组中HBV DNA检测不到（90 % vs.72%；P<0.001）和ALT水平正常化（78% vs.71%；P=0.045）的患者比例大大增加。两组间不良事件包括疲劳、头痛、腹泻和恶心的发生率相近，恩替卡韦组为76%，拉米夫定组为79%。然而，恩替卡韦组6%、拉米夫定组9%的患者中断了治疗。该队列随访5年发现，1例患者出现恩替卡韦耐药，23%的患者出现HBeAg血清转换，1.4%的患者HBsAg消失。
一项随机对照试验也证实了以上结果，该试验对比了709例HBeAg阳性患者用拉米夫定和恩替卡韦治疗96周后的疗效。结果表明，虽然两组间的累积HBeAg血清学转换率相似，但恩替卡韦在减少HBV DNA水平（80% vs. 39%；P<0.001）和ALT正常化（87% vs.79%；P=0.005）中有其优越性。研究期间恩替卡韦组没有患者出现耐药。
一项观察性研究报告显示，初治患者治疗发生恩替卡韦耐药的累计可能性为1.2%，而拉米夫定难治患者发生耐药突变的门槛较低，导致5年后发生耐药突变的累计可能性为51%。这些发现与最近的前瞻性研究结果相类似，HBeAg阳性初治患者治疗3年后发生恩替卡韦耐药的累计发生率为1.2%。
关于恩替卡韦的安全性，一项回顾性研究确定了16例恩替卡韦治疗的失代偿性肝病患者中有5例患者发生了乳酸性酸中毒事件，所有人的MELD得分为22或以上。在两项失代偿性肝硬化患者的随后研究中，没有患者发生乳酸性酸中毒。
富马酸替诺福韦酯
对比846例HBeAg阳性和603例HBeAg阴性患者分别使用替诺福韦和阿德福韦疗效的初始随机对照试验数据显示，服用替诺福韦的患者ALT正常化（68% vs.54%；P=0.03）和HBsAg消失（3% vs.0%；P=0.02）的比例大大增加，并且没有替诺福韦耐药的证据。随访8年后，长期接受替诺福韦治疗的HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中没有发生耐药突变，大多数病毒学突破的患者是因为其依从性不佳。
有研究已发现，两种核苷（酸）类似物联合治疗在整体上比单药治疗具有边际效益。一项379例初治患者的随机试验，比较了恩替卡韦单药治疗、恩替卡韦和替诺福韦联合治疗两种方案对初治HBeAg阳性和阴性患者的疗效。结果发现，尽管HBV DNA>108 IU/mL的患者在100周时检测不到HBV DNA的可能性更高，但恩替卡韦与联合治疗的疗效相当。还有研究表明替诺福韦单药治疗、替诺福韦联合恩曲他滨（特鲁瓦达）治疗两种方案在初治和经拉米夫定治疗患者中的疗效相当。
抗病毒耐药
抗病毒耐药的治疗涉及无交叉耐药突变药物的选择，从而减少多重耐药突变病毒株的选择风险。比起加用另一种药物，换用一种耐药屏障高的药物是最好的选择（表2）。
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对于拉米夫定耐药患者，换用替诺福韦是合适的。在一项131例患者的研究中，用拉米夫定或阿德福韦单独、序贯或联合治疗是无效的，替诺福韦是一种有效的挽救治疗方案，近80%的替诺福韦单药治疗患者HBV DNA检测不到。拉米夫定治疗组62%的患者出现耐药，阿德福韦治疗组19%的患者出现耐药。恩替卡韦对阿德福韦耐药患者也是有效的。一项161例患者的队列研究，34%的患者经核苷（酸）类似物治疗，结果发现阿德福韦治疗不能降低恩替卡韦的疗效，即使是对于出现阿德福韦耐药突变的患者也是如此。虽然恩替卡韦耐药很罕见，但替诺福韦单药治疗的疗效与替诺福韦联合恩替卡韦的疗效相当，治疗48周检测不到HBV DNA的患者比例分别为71%和73%。
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