Cell / 何大一开发出具有强大HIV-1中和活性的双特异抗体
来自洛克菲勒大学、哈佛医学院的研究人员报告称，他们开发出了具有强大HIV-1中和活性的基因工程双特异性抗体。这一重要的成果发布在6月16日的《细胞》（Cell）杂志上。领导这项研究的是著名华裔艾滋病专家、洛克菲勒大学Aaron Diamond艾滋病研究中心病毒学家何大一（David Ho）。何大一是世界上最早认识到爱滋病是由病毒引起的科学家之一，也是首先阐明爱滋病病毒复制多样性的科学家之一。其发明的“鸡尾酒疗法”有效降低了爱滋病人死亡率。1996年，获美国《时代》杂志评选为当年对世界最具有影响力的时代年度风云人物。2004年，何大一当选为中国工程院外籍院士。2015年4月获颁影响世界华人大奖。
2013年，何大一找到了一种可重新激活已被HIV产生抗药性的治疗抗体的方法。除了介绍改造抗体以使其重新对大批HIV-1病毒株有效的改进方法外，何大一还认为这种改进方法对其他治疗抗体也会有用。这一研究成果发布在Nature Biotechnology杂志上。
2014年，何大一领导研究人员在一项概念验证研究中证实，将一种抗病毒药物注入到肌肉中可以在之后的数周内保护猴子免受感染。这一突破性的成果发表在Science杂志上。这项猕猴研究给人们带了希望，在不久之后只需一年进行4次手臂注射就可以在人类中阻止HIV感染。
2015年，何大一课题组证明每月注射一次一种实验性抗逆转录病毒药物，可保护雌猴免受一种猴形式的HIV阴道感染。这项发表在Science Translational Medicine杂志上的研究为开发一种长效预暴露的预防治疗（PrPE）提出了希望，根据科学家介绍，这种药物可以防止肛交和阴交过程中的HIV感染。
在这篇Cell文章中，何大一指出近年来HIV中和抗体研究领域发展迅速。自2009年以来，研究人员已从HIV感染人类中分离出了许多强效、广泛中和单克隆抗体（mAbs）。一些选择性mAb组合在体内外显示出令人印象深刻的抗HIV-1活性。基于结构的抗体改造也进一步提高了抗HIV-1活性。
何大一的课题组和其他的研究人员均曾报道获得了一些具有双特异性的基因工程抗体，显示病毒中和的宽度和效力显著增强。然而，应该注意地是，上述的抗HIV-1双特异性抗体或抗体样分子偏离了正常的抗体结构，使得人们对它们的潜在免疫原性、不利的药代动力学特性以及在制造抗体方面面临的挑战产生了担忧。一种构建具有正常结构双特异性抗体的方法就是利用CrossMAb技术。
在这里，何大一领导研究人员利用这一技术生成了一个双特异性抗HIV-1抗体库，获得了一些迄今为止显示最强效和广泛HIV中和活性的基因工程双特异性抗体。其中一种双特异性抗体10E8V2.0/iMab以0.002 μg/mL的半抑制浓度(IC50)中和了118种测试的HIV-1假病毒。HIV-1C亚型导致了全球约50%的新感染病例，他们证实10E8V2.0/iMab还强有力地中和了第二组属于HIV-1C亚型的200种HIV-1病毒分离株中99%的病毒。重要地是，10E8V2.0/iMab不仅显著减少了人源性HIV-1感染小鼠体内的病毒载量，在病毒攻击前给予它还可提供完全的保护。
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Engineered Bispecific Antibodies with Exquisite HIV-1-Neutralizing Activity.Huang Y, Yu J, Lanzi A, Yao X, Andrews CD, Tsai L, Gajjar MR, Sun M, Seaman MS, Padte NN, Ho DD.Cell. 2016 Jun 16;165(7):1621-31. doi: 10.1016/j.cell.2016.05.024.
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