世界卫生组织大流行流感疫苗生产和质控生物安全风险评...
世界卫生组织大流行流感疫苗生产和质控生物安全风险评估指南修订研讨会会议信息应世界卫生组织邀请，经国家食品药品监督管理总局批准，我院李长贵研究员于2017年5月8日至12日赴瑞士日内瓦参加了世界卫生组织大流行流感疫苗生产和质控生物安全风险评估指南修订研讨会。参加此次会议的有起草组成员，来自美国FDA、英国NIBSC、日本NIID三个流感关键参比实验室（WHO Essential Reference Laboratories, ERL）的代表，以及美国CDC、WHO OIE 专家代表、国家质控实验室以及企业代表等共20余人。世卫组织参加代表包括指南修订组织者Zhou T 和Gary G，Ivana K以及世卫流感应急及危害管理项目负责人Zhang W等人。研讨会由来自美国FDA CBER病毒部负责人Jerry Weir博士主持。一、会议背景 在2003年东南亚爆发H5N1高致病性禽流感（HPAI）并在2005年陆续出现人感染事件之后，各国开始研制疫苗。针对此原型疫苗研发过程种涉及的毒种制备、评估以及生产中的生物安全性问题，WHO出台了大流行流感疫苗生产及质控安全指南，并于2007年以技术报告的形式发布（TRS 941），受到各国管理当局、研发及生产商的欢迎。此指南以当时的H5N1疫苗研发中涉及的生物安全现实为蓝本制定，在2009年甲型H1N1流感爆发以及2013年H7N9禽流感出现感染人事件后，WHO均随即发布了更新及补充。但之后随着经验的积累，各方呼吁对该指南进行修订，并将三个文件进行统一，修订其中不适应的内容。WHO ERL希望能根据技术和研究进展，修订大流行流感毒种的评价方式以及生物安全级别；生产制造商，尤其是国际制药协会联合会（IFPMA）中的疫苗供应特别工作组在2012年发布了流感疫苗生产设施生物安全要求，以体现大规模生产状况下的实际情况。但IFPMA的文件与WHO的指南不尽相同，因此也希望对WHO TRS941中风险评估部分进行修订。此次研讨会即召集各有关方，对原有指南中的内容进行审议，对争议较大的部分集中讨论，提出修订的部分及修订建议，确定新指南修订的具体日程表。二、会议内容原指南包括三个部分，指南适用范围、风险及危害定性及风险评估三个部分。此次修订对这三个部分均进行了较大修改，简述如下：1.适用范围应同时包含传统的灭活疫苗及减毒活疫苗，后者主要是因为在2009年甲型H1N1流感爆发后，WHO认识到减毒活疫苗的优势，因此，以技术转移的方式，把冷适应减毒活疫苗的母本株A/Ann Arbor/6/60和2009年甲流野病毒重配的减毒活疫苗株推广至多个国家，其中泰国2010年左右批准了该疫苗。因此,减毒活疫苗也包括在未来大流行流感疫苗的选项中。2.适用范围中包含目前所研究的各种可能的候选疫苗株（Candidate vaccine virus,CVV）。世卫的各参比实验室及协作实验室研究了一系列的大流行流感候选株，以H5及H7为例，不仅包含最初的毒株，还根据病毒的变异进展继续构建生产用毒株。原指南以H5N1为主，后续的更新包括了H7亚型，大家建议此次修订应包括所有的以禽类病毒构建的CVV毒株、低致病性毒株（LPAI）以及非H5非H7亚型的毒株。3.适用范围中包括大流行和潜在大流行疫苗，正因为如此，大家认为有必要对原指南的题目（WHO biosafety risk assessment and guidelines for the production and quality control of human influenza pandemic vaccines）进行修改。讨论的焦点为是否在题目中反映疫苗候选株CVV，因为CVV构建本身的生物安全问题以及动物安全评价及放行是此指南的焦点，也是后续生产设施生物安全的重要决定因素。此外，还讨论了是否在题目中包括质量控制这一名称。结合所有的讨论过程，将指南题目修订为：WHO biosafety guideline for the development and production of influenza vaccines for pandemic and pandemic preparedness.在讨论完成适用范围部分后，在项目负责人建议并经大家同意后，分为三个组同时进行讨论，分别为ＣＶＶ检测组，风险鉴定组，风险防控组。全体参加人员根据自己的背景参加其中一个组的讨论，李长贵研究员参加了ＣＶＶ检测组的讨论，该组主要由来自ＥＲＬ实验室的专家参与，讨论内容包括：４.对原附表１（表１：候选病毒株的特性比较及推荐的生物防控级别）进行了较大修改。原表中对ＣＶＶ分类主要依据为病毒亚型，致病性及受体类型，因此分为８类，每类病毒构建的CVV列出所要求的动物安全实验和相应的生产规模的生物安全水平。
表１ 候选病毒株的特性比较及推荐的生物防控级别
疫苗株类型血凝素受体CVV检测项目建议生产企业生物安全级别
H5、H7 重配株，来自于HPAIa2,3 residues雪貂,鸡, 序列, 噬斑, 鸡胚BSL-2加强
H5、H7 重配株，来自于LPAIa2,3 residues雪貂,鸡, 序列, 噬斑, 鸡胚BSL-2加强
非 H5、H7 重配株a2,3 residues雪貂BSL-2加强
非 H5、H7 重配株a2,6 residues雪貂BSL-2加强
H5、H7，来自于HPAIa2,3 residues不适用BSL-3加强
H5、H7，来自于LPAIa2,3 residues雪貂,鸡, 序列, 噬斑, 鸡胚BSL-2加强
非 H5、H7病毒株a2,3 residues雪貂BSL-2加强
非 H5、H7病毒株a2,6 residues雪貂BSL-2加强
注：CVV的制备及检测均在BSL-3加强实验室进行。
讨论后认为，受体类型关系不大，导致分类过于复杂，另外受体类型也非CVV必须通过的动物安全性评价的依据。因此，在修订稿中删除受体类型列，从而将病毒分为四类。在表中CVV检测项目一栏系指世卫ERL或合作实验室在制备CVV后必须进行的检测项目，只有这些检测项目通过后才能证明毒株的安全性，进而发放至各研发企业。经讨论后，将其中的噬斑检测取消，增加序列测定及基因传代稳定性检查。其中，将对雪貂试验的附录进行较大修改。雪貂是测定流感病毒致病性的最接近人体的动物模型，在评价CVV中至关重要。在基于HPAI病毒制备的减毒株时，雪貂试验可以明显的区分野病毒和减毒株，但2013年出现的H7N9病毒对动物的致病性很低，雪貂试验无法区分野病毒和减毒株。因此，原方法中CVV致病性应明显低于亲本株和供体株的的规定执行起来有难度。大家提出的一个建议是，综合考察现有的ＣＶＶ评价结果，选取其中安全性获得公认的一株作为标准株，新制备的ＣＶＶ雪貂试验与其同时进行和比较，只要其致病性不高于标准株，则安全性评价通过。这一建议的另一个优点是对该试验进行了标准化。NIBSC 将组织标准株的制备，将选取的标准株分发至各ERL进行协作研究，探讨其可能性。总体上，ＣＶＶ的检测是一个非常重要的过程。每当大流行发生时，各ERL利用成熟的技术，在BSL-3实验室中采用传统重配或反向遗传技术可以很快制备完成。但在发放至企业前，必须完成安全性评价，只有证明减毒后才能在推荐的较低的生物安全级别下生产。据研讨会上提到的信息，在2009年甲型H1N1爆发初期，ＷＨＯ发布预警级别，并规定病毒操作在高级别实验室进行，某国家希望其企业尽早开展疫苗生产，但该企业以达不到WHO的规定的生物安全级别，以及CVV的评价尚未完成而拒绝提前生产。５.风险鉴定及风险防控组也简要汇报了讨论结果，其中风险防控组建议对原指南中内容进行较大修改，其中生产设施的防护措施基本以国际制药协会联合会（IFPMA）中的疫苗供应特别工作组在2012年发布的流感疫苗生产设施生物安全要求为基础进行修改。风险鉴定组讨论中需要根据此指南适用范围的增加而增加相应的内容，同时也要参考动物疫苗或WHOOIE相关规定进行修改。两个组提到的共同问题是BSL-2加强的标准问题，发现各国对BSL-2的规定虽然大致相同，但要求有差异，因此，建议提出一个最低要求。在完成各部分的框架性讨论会后，对该指南修订的日程进行了安排，同其它指南类似，基于此次会议，起草组完成初稿，在与会群体内征求意见并修改，然后再世卫网站上经过两轮的意见征求和修改，初定于2018年10月份前提交ECBS委员审议。三、会议体会及收获大流行流感疫苗的研发及生产涉及众多的环节，以往我们的工作集中在疫苗评价方法、标准物质及质量控制研究，对毒株的制备、评价及生产中的生物安全问题涉及较少。参加此次会议收获很大，尤其是和WHO ERL专家讨论CVV病毒的制备及评价，对涉及的众多技术问题有了清晰的了解。由于我国是流感的高发地区，在我国建立全面的大流行流感疫苗研发和评价技术至关重要。在2013年H7N9出现后，我国科学家也开始了自行制备生产用毒株的尝试，此次会议对提高我国新毒株研发和评价有重要的意义，相关的风险分析及应对措施对指导大流行流感疫苗的生产设施的建立和检查也有很大帮助。
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出现不少人感染事件，我国人口密，风险高，加紧疫苗研发储备紧迫
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