盘点处于后期临床开发对抗多重耐药的 10 款新型抗生素
随着全球各地越来越多的病原菌对现有药物产生耐药性，目前已有多款新型抗生素进入长期以来停滞不前的抗生素研发管线，这些新型抗生素为全球的患者带来了希望。近日，Medscape 网站盘点了近期已获美国食品和药物管理局（FDA）批准或在后期临床试验中表现出强大治疗潜力的 10 个抗生素新产品，这 10 个产品中每一种都为不断涌现的多药耐药性提供了广泛覆盖。
1、Vabomere
Vabomere 由 The Medicines 公司开发，已于今年 8 月底获美国 FDA 批准，用于 18 岁及以上成人患者复杂性尿路感染（cUTI）和急性肾盂肾炎（AP）的治疗。该药作用于产生β- 内酰胺酶的革兰氏阴性菌，这类致病细菌遍布美国和欧洲。
Vabomere 是一种由美罗培南（meropenem）和 vaborbactam 组成的固定剂量组合复方抗生素产品。其中，美罗培南是一种广谱强效的β内酰胺类抗生素，属于碳青霉烯抗生素分类下，通过共价键与参与细胞壁合成的青霉素结合蛋白（PBP）结合，从而抑制细菌细胞壁的合成起到抑菌作用，同时也能非常容易地穿透大多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的细胞壁，而达到其作用靶点 PBP。另一种组分 vaborbactam 是一种β- 内酰胺酶抑制剂，该组分本身没有任何抗菌活性，但是可以保护美罗培南不受某些丝氨酸β- 内酰胺酶的降解，比如肺炎克雷伯杆菌碳青霉烯酶（KPC），同时不会降低美罗培南的活性。
受助于 FDA 的加速开发项目，Vabomere 进入临床开发不到 8 年时间便获得了美国 FDA 的批准。该公司预计将在未来几周内在美国市场推出 Vabomere。
2、Delafloxacin
delafloxacin（品牌名：Baxdela）由 Melinta Therapeutics 公司开发，该药的静脉注射剂型和口服剂型均于 2017 年 6 月获美国 FDA 批准，用于由敏感菌导致的急性细菌性皮肤及皮肤组织感染（ABSSSI）成人患者的治疗。
delafloxacin 是一种氟喹诺酮，能对抗包括 MRSA 在内的革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体。它可以通过静脉注射和口服使用。与其他喹诺酮类药物相比，Delafloxacin 在抗革兰氏阳性菌上更加有效。与大多数已批准的两性离子氟喹诺酮类药物相比，delafloxacin 具有阴离子特性，它在酸性环境下的细菌和细胞中积累是其它药物的 10 倍 。这一特性被认为能使 delafloxacin 在包括胞内感染的酸性环境中消灭金黄色葡萄球菌。
目前，delafloxacin 正在一项 III 期临床研究中，评估治疗社区获得性细菌性肺炎（CABP）的治疗潜力。监管方面，FDA 已授予 delafloxacin 治疗 CABP 的合格传染病产品（QIDP）。 3、Lefamulin
lefamulin 由 Nabriva Therapeutics 开发，可靶向引起 CABP 的细菌，使其失去复制能力。该公司在今年 9 月发布了 lefamulin 治疗 CABP 的一项全球性 III 期临床研究 LEAP- 1 的积极数据，并引起了广泛关注。
该研究在 551 例 CABP 患者中开展，其中 276 例接受静脉注射或口服 lefamulin 治疗，275 例接受莫西沙星（moxifloxacin）或莫西沙星 + 利奈唑胺（linezolid）联合治疗。数据显示，在意向性治疗（ITT）群体中，lefamulin 治疗组的早期临床缓解率（ECR）为 87.3%，对照组 ECR 为 90.2%，达到了美国 FDA 的非劣效性（NI，12.5% margin）的主要终点，同时也达到了欧洲药品管理局（EMA）的非劣性（NI，10% margin）主要终点。在校正后的意向性治疗（mITT）群体中，lefamulin 治疗组的研究者评估的临床缓解（IACR）为 81.7%，对照组为 84.2%；在临床可评估治愈（CE-TOC）群体中，lefamulin 治疗组的 IACR 为 86.9%，对照组为 89.4%。安全性方面，两组治疗紧急不良事件发生率相似，lefamulin 治疗组为 38.1%，对照组为 37.7%。
鉴于强劲的疗效、灵活的给药剂量、以及针对最常见的 CABP 病原体——包括多重耐药菌株表现出的目标谱活性，Nabriva 公司已将 lefamulin 的临床开发定位为当前临床金标准的替代选择。此外，lefamulin 针对一些最常见的性传播感染也表现出显着疗效。 4、Fosfomycin
fosfomycin（磷霉素）由 Zavante Therapeutics 开发，在美国以外市场已有 40 多年的临床使用历史，这是一种环氧化物（Epoxide）抗生素，具有独特的杀菌方式，并且对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有效，其中包括多种多重耐药菌（MDR）。ZAvante 对该抗生素的药物代谢动力学和药效学指标进行了优化。
今年 4 月，在治疗 cUTI 和 AP 的一项关键性临床研究中，fosfomycin 注射液（ZOLYD，又名 ZTI-01）达到了与哌拉西林 / 他唑巴坦（piperacilin-tazabactam）组合疗法统计学非劣性的主要终点。数据显示，以治疗后第 19 天检查时患者达到临床治愈并且细菌彻底杀灭为成功标准，ZOLYD 的总体成功率为 64.7%，对照组为 54.5%。临床治愈率也非常接近，ZOLYD 治疗组为 90.8%，对照组为 91.6%。
根据该研究数据，Zavante 公司已计划在 2018 年早些时候提交 fosfomycin 注射液的新药申请（NDA）。在美国，fosfomycin 注射液已被授予治疗 cUTI、医院获得性细菌性肺炎（HABP）、呼吸机相关细菌性肺炎（VABP）、皮肤感染、复杂腹腔感染（cIAI）的快速通道地位和 QIDP 资格。 5、Cefiderocol
cefiderocol（头孢地尔）由日本药企盐野义（Shionogi）开发，这是一种新型的铁载体头孢菌素，具有独特的穿透革兰氏阴性菌细胞膜的作用机制：cefiderocol 与三价铁结合，并通过细菌铁转运蛋白，通过细胞膜外膜被积极地转运至细菌细胞内。这种特洛伊木马策略允许 cefiderocol 在细菌细胞周质中达到更高的浓度，结合受体并抑制细菌细胞壁的合成。
值得一提的是，cefiderocol 是首个进入 III 期临床开发的铁载体头孢菌素，对多粘菌素、碳青霉烯类抗生素具有高度耐药的绿脓假单胞菌、鲍氏不动杆菌和肠杆菌属耐药菌株均具有强劲的抑菌活性，但针对革兰氏阳性菌没有明显的活性。
今年 4 月，盐野义公布了 cefiderocol 治疗 cUTI 的一项 II 期临床研究 APEKS-cUTI 的积极结果。达到了临床治愈和病原菌根除的主要终点。数据显示，cefiderocol 治疗组有 72.6% 的患者实现了临床治愈和病原菌根除，亚胺培南 + 西司他丁钠治疗组患者比例为 54.6%，达到了研究的主要终点。严重副作用方面，cefiderocol 治疗组为 4.7%，对照组为 8.1%。 6、Plazomicin
plazomicin 由 Achaogen 公司开发，这是一种新一代的氨基糖苷类抗生素，能够抑制细菌蛋白质的翻译过程。plazomicin 是在西梭霉素（sisomicin）基础上进行了化学改造而得，能避免被主要的氨基糖苷类抗生素钝化酶（AME）破坏而失去活性。plazomicin 开发用于治疗多重耐药性（MDR）革兰氏阴性菌肠杆菌科细菌导致的严重感染，包括对碳青霉烯类抗生素耐药的肠杆菌。
目前，Achaogen 公司正在 2 个 III 期临床研究中评估 plazomicin 治疗由耐多药肠杆菌科细菌（包括碳青霉烯类抗生素耐药的肠杆菌科细菌）引起的严重细菌性感染的疗效和安全性。plazomicin 可能针对碳青霉烯类抗生素耐药的肠杆菌科细菌导致的血液感染具有积极的治疗作用，同时对复杂尿路感染或急性肾盂肾炎具有潜在的长期临床治疗益处。
监管方面，美国 FDA 在今年 5 月底授予了 plazomicin 突破性药物资格（BTD）。根据已取得的临床数据，Achaogen 公司计划近期向 FDA 提交 NDA。 7、Omadacycline
omadacycline 由 Paratek Pharma 公司开发，这是一种新型 9 - 氨甲基环素类药物，是米诺环素基础上进行化学基团修饰后得到的半合成化合物。omadacycline 是一种新型的、口服或静脉注射的一天一次的抗生素产品，目前正处于 III 期临床开发，用于社区获得性细菌性感染（cABI）的治疗，包括 ABSSSI、CABP、尿路感染及其他社区获得性感染，尤其是在处方医生认为出现抗生素耐药症状后。
监管方面，美国 FDA 已授予 omadacycline QIDP 资格和快速通道地位。Paratek 公司计划在 2018 年初提交 2 种剂型 omadacycline 治疗 ABSSSI 和 CABP 的 NDA，并有可能于 2018 年底获批上市。
今年 4 月，中国初创公司再鼎医药与 Paratek 达成合作，获得了 Omadacycline 在中国市场的开发及商业化独家权利。 8、Iclaprim
Iclaprim 由 Motif BioSciences 开发，该药是一种二氢叶酸还原酶抑制剂，旨在开发用于针对其他抗生素（包括甲氧苄氨嘧啶，trimethoprim）已产生抗药性的细菌感染的治疗。在体外试验中，iclaprim 针对多属葡萄球菌革兰氏阳性临床分离株均表现出强大的活性，包括甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。iclaprim 的 MIC90 低于大多数对照抗生素，包括万古霉素和利奈唑胺（linezolid），这 2 种抗生素是目前临床上治疗革兰氏阳性医院感染的标准抗生素。尤其重要的是，在迄今为止的临床试验中，与当前的临床标准抗生素万古霉素相比，iclaprim 治疗的患者中未观察到中毒性肾损害（nephrotoxicity）。
今年 4 月，Motif Bio 公布了 iclaprim 治疗 ABSSSI 的一项全球性 III 期临床研究 REVIVE- 1 的积极顶线数据。数据显示，iclaprim 达到了与万古霉素的非劣效性主要终点。根据该研究数据，Motif Bio 公司计划在 2018 年初提交 iclaprim 治疗 ABSSSI 的 NDA。
监管方面，iclaprim 已被美国 FDA 授予 QIDP 和快速通道地位。就在最近，FDA 还授予了 iclaprim 治疗囊性纤维化（CF）患者肺部感染的孤儿药地位（ODD）。 9、Relebactam
relebactam（MK-7655）由默沙东开发，这是一种二氮杂双环辛烷抑制剂，具有广谱抗β内酰胺酶活性，包括 A 类（超广谱β内酰胺酶和 KPC）和 C 类（AmpC 酶）。relebactam 是一种新型β- 内酰胺酶抑制剂，针对亚胺培南（imipenem）耐药的革兰氏阴性菌株，在联合应用 relebactam 时将会变得对亚胺培南更加敏感。
目前，默沙东正在开展 III 期临床研究，评估 relebactam+imipenem 组合治疗对亚胺培南耐药的细菌性感染，以及医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关肺炎。监管方面，FDA 已授予 relebactam QIDP 资格。 10、Eravacycline
eravacycline 由 Tetraphase Pharma 开发，这是一种新型全合成四环素类 fluorocycline 抗生素。eravacycline 包括静脉制剂和口服制剂，开发用于严重细菌性感染的治疗，包括由多药耐药菌导致的感染。
今年 7 月，Tetraphase 提拱了 eravacycline 治疗 cIAI 的一项 III 期临床研究 IGNITE4 的积极数据。该研究评估了每日 2 次静脉注射 eravacycline 相对于美罗培南（meropenem）的疗效和安全性。数据显示，与对照组相比，eravacycline 治疗组在临床缓解方面达到了统计学上的非劣效性主要终点。
监管方面，eravacycline 已被美国 FDA 授予 QIDP 和快速通道地位。目前，eravacycline 正处于 III 期临床开发，用于复杂腹腔感染的治疗。Tetraphase 公司预计将在 2018 年初提交 NDA。
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