什么是HIV-1病毒包膜糖蛋白构象转变的调节开关？
近日，国际学术期刊Nature子刊Nature Communications刊登了哈佛医学院微生物免疫系Alon Herschhorn等人的论文。该研究揭示了gp120 的β20-β21元件是包膜糖蛋白转变的一个主要调控因子，也揭示了β20-β21的一些氨基酸变化引发了包膜糖蛋白构象的打开，重演了CD4结合引发的结构变化。这项工作为HIV-1侵入的分子机制和弱点提出了独到见解，有助于抑制剂的设计和特异的包膜糖蛋白构象用于免疫原和结构研究时的稳定。HIV病毒1型（HIV-1）侵入目标细胞是由病毒包膜糖蛋白（Env）与宿主CD4受体和CCR5/CXCR4共受体的相互作用调节的。单分子荧光共振能量转移研究(smFRET) 提供了对HIV-1包膜糖蛋白能量图景的深刻见解，及证明了HIV-1包膜糖蛋白三聚物样本的三个不同的构象状态。状态间的转变是自发的或由CD4结合引发的。这些状态，即状态1、2、3，已被病毒学的、生物化学的、生物物理学的，及免疫学的研究显示分别功能性地“关闭”，“起媒介作用”，及“打开”病毒包膜糖蛋白构象。HIV-1的包膜糖蛋白大部分存在于状态1，这是被状态2和3 的明显的激活屏障所分离的。CD4的结合减少了这些屏障，且稳定了状态2和3，支持包膜糖蛋白从状态1转变。
与CD4受体的结合，通过一个不完全了解的机制引发了HIV-1包膜糖蛋白三聚体远端结构域的变构变化。结构研究绘制了CD4接触一组位于桥接片β20-β21发夹的尖端、在“CD4结合环”（α3螺旋）、及位于外部区域的β23/β24的非连续gp120残基的图像。CD4的结合导致了gp120 V1/V2和V3区在三聚物顶端的重排，及gp41HR1卷曲螺旋和包膜糖蛋白远离CD4结合位点的元件的暴露。但是，CD4的结合怎样引发在HIV-1包膜糖蛋白上远程的结构重排仍不很清楚。
研究者通过研发化学探针，且将它们与各种各样的分子技术（包括单分子荧光共振能量转移研究和基因分析）一起，来研究HIV-1在CD4结合上的改变的调节。
通过研究，研究者明确了gp120 的β20-β21发夹是HIV-1包膜糖蛋白的一个构象控制位点，还在重现由CD4引起的结构重排的元件上引入变化，且研究了β20-β21和其他gp120 上元件的相互作用（图1）。实验结果对不连续的HIV-1包膜糖蛋白在病毒侵入通路上的下游构象改变的控制上（图2），提供了更好的理解。
综上， 这项工作为HIV-1侵入的分子机制和弱点提出了独到见解，有助于抑制剂的设计和特异的包膜糖蛋白构象用于免疫原和结构研究时的稳定。
https://www.nature.com/articles/s41467-017-01119-w
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