“溶瘤病毒”正在成为基因治疗的当家花旦
一篇发表在顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的研究引起了行业的广泛关注。来自杜克大学癌症研究所的研究发现，一款突破性的病毒疗法显着延长了胶质母细胞瘤患者的生命。研究人员们使用的是一种经过改造的脊髓灰质炎病毒。它能针对表达CD155的肿瘤细胞，选择性地入侵并进行复制，最终导致肿瘤细胞的裂解。这款病毒的潜力在于：2年生存率：21%，已经比历史数据（14%）高出50%。3年生存率：治疗组的生存率同样为21%，历史数据仅为4%，足足高出5倍之多。近日，来自阿拉巴马大学（UAB）研究表明，一种经过基因改造的疱疹病毒——G207被注入恶性脑瘤时可进行复制，该病毒能杀死肿瘤细胞并释放复制的病毒以杀死附近的肿瘤细胞。此外，该病毒通过身体的免疫系统可以诱导强烈的免疫反应来攻击肿瘤。在目前的试验中，6名儿童患者接受了G207治疗，尚没有发生剂量限制性毒性或严重的副作用。其中，5名患儿有病毒杀死肿瘤的证据，其中包括在没有接受任何其他治疗的情况下，18个月以上的患儿对病毒治疗产生持续反应。“我们的研究结果表明，G207是安全的，并且对于恶性脑肿瘤的儿童是可耐受的，”研究的主要负责人格雷戈里·弗里德曼博士表示，“初步证据表明这种疱疹病毒疗法治疗脑瘤的有效性。该研究下一阶段将测试G207的安全性，并且结合单次低剂量辐射，用于在病毒接种后24小时内，增强病毒复制和对肿瘤的免疫应答。”UAB也正在开发第二代病毒M032，并在UAB进行成人胶质母细胞瘤的临床试验。M032通过诱导肿瘤细胞合成并分泌IL-12，可引起更强的抗肿瘤免疫应答。它还抑制新血管的产生，从而切断肿瘤细胞的血液供应，阻断氧气和必需营养素。溶瘤病毒的种类与机制许多病毒具有天然杀死癌症的能力，而且一些公司一直在研究工程病毒以靶向某些肿瘤类型，比如疱疹病毒、痘病毒、腺病毒、脊髓灰质炎病毒等，进行基因改造后的病毒能够特异性地攻击、破坏癌细胞，而对正常细胞损伤较小。这类肩负伟大使命、其貌不扬但身怀绝技的病毒，就是溶瘤病毒。由于病毒的特性，这种疗法既可以系统施用，也可以局部施用，对原发和转移性肿瘤进行治疗。有趣的是，肿瘤天生就很适合成为溶瘤病毒的攻击对象——当诸如RAS、TP53、RB1、以及PTEN等基因出现变异后，癌细胞的抗病毒感染能力会变弱，给了溶瘤病毒可乘之机。无论是天然溶瘤病毒还是经后天修饰或改造过的溶瘤病毒，都具有细胞毒性和对肿瘤组织的趋向性，能选择性地感染肿瘤细胞并在其中进行复制，新生成的病毒颗粒会被释放，进一步感染周围的癌细胞。它不仅能对肿瘤进行直接杀伤，还有望刺激人体的免疫反应，增强抗肿瘤效果。概括而言，溶瘤病毒的溶瘤作用机制都具备以下特点和共性：1、病毒的直接溶瘤作用2、激活抗肿瘤免疫反应：（1）促进肿瘤相关抗原的呈递与识别能激发潜在的I类干扰素反应，刺激趋化因子的生成，从而募集T细胞激发免疫反应；（2）编码T细胞趋化剂，直接招募T细胞；逆转肿瘤细胞对参与抗原呈递的通路和I类MHC的下调，从而激发T细胞的识别（3）诱发TNF、IL-1β、以及补体的反应，上调内皮细胞上选择素的表达，为T细胞的浸润提供关键信号；3、提高肿瘤细胞对放化疗的敏感性4、具有治疗作用的外源基因的表达5、破坏改变抑制性的肿瘤微环境，直接杀死免疫抑制性的细胞溶瘤病毒的临床应用进展FDA获批2015年安进(Amgen)公司的T-Vec正式获批，成为美国FDA批准的首个溶瘤病毒疗法。T-VEC是一款基因改造后的疱疹病毒，用于治疗晚期恶性黑色素瘤，给药方式是瘤内注射。T-Vec的上市证实了溶瘤病毒作为抗癌疗法的可行性，同时也“唤醒”了这一领域的发展。CFDA获批我国第一个批准的溶瘤病毒是上海三维（sunway）生物技术公司研发的H101基因修饰溶瘤腺病毒，其在2005年获得CFDA批准上市，用于治疗头颈部肿瘤。临床III期Oncolytics生物技术公司的Reolysin正处于治疗头颈癌的III期临床试验。临床资料显示，这个III期临床试验显示获得了统计学意义的肿瘤缩小；此外，结肠、直肠癌的早期结果总共有31项临床研究已经完成或正在进行中，其中包括许多Reolysin试验以及各种实体肿瘤的标准化疗方案等。临床II期1. Jennerex公司的JX-594目前正处于肝细胞癌的II期临床试验阶段， JX-594是胸苷激酶缺失的痘苗病毒并融合了GM-CSF。2. Seneca Valley病毒（NTX-010）和（SVV-001）是溶瘤型小核糖核酸病毒，用于治疗小细胞肺癌和神经母细胞瘤；3. ColoAd1由Psioxus Therapeutics 公司使用定向进化的方法开发的溶瘤病毒， 已成功完成了临床I期试验。这些患者使用的病毒样品经过静脉内递送后显示在肿瘤部位内病毒大量复制而正常组织影响甚小。4. Cavatak 是一种柯萨奇病毒，正处于恶性黑色素瘤治疗的II期临床试验中。5. ONCOS-102是编码人GM-CSF的人血清型5/3腺病毒，其经过优化以诱导癌症患者的全身性抗肿瘤T细胞应答。对恶性胸膜间皮瘤的治疗已经进入II期临床试验。临床I期1. Virttu Biologics的SEPREHVIR（HSV-1716）完成胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌和黑素瘤的I期临床实验；2. Oncos Therapeutics公司的CGTG-102（Ad5 /3-D24-GMCSF）已经在公司AdvancedTherapy Access Program中用于治疗200名晚期癌症患者。3. 由Genelux开发的GL-ONC1处于静脉给药用于实体瘤的临床实验Ib阶段。正在进行其他试验，包括恶性胸腔积液患者的胸腔内给药，晚期腹膜癌病人腹腔注射，腹腔内注射复发卵巢癌在头颈部癌症。（数据来源：肿瘤）其他研究进展今年2月，默克公司以3.94亿万美元收购一家主要研究溶瘤病毒的澳大利亚公司。5月，强生旗下公司杨森宣布将收购拥有T -Stealth溶瘤病毒平台生物医药公司BeneVir Biopharm，推进临床前候选药物作为单独疗法或与其他免疫疗法联用，治疗如肺癌、前列腺癌、结直肠癌等实体瘤。最近，百时美施贵宝（BMS）与英国的PsiOxus Therapeutics公司合作开发的溶瘤腺病毒疗法药物。这种名为NG-348的治疗方法是利用病毒将两种治疗基因直接转移到肿瘤中，从而招募免疫细胞攻击癌症。其它值得关注的公司还包括Viralytics公司，该公司正在研究治疗几种肿瘤类型的柯萨奇病毒，Oncolytics Biotech公司正在进行呼肠孤病毒制剂转移性乳腺癌的晚期临床试验。国内方面，中山大学颜光美团队“溶瘤病毒M1”项目成为该领域国内关注的焦点。该团队还证明了溶瘤病毒M1可以诱导肿瘤细胞释放具有细胞毒性的因子，进而杀伤这些细胞周围尚未感染溶瘤病毒M1的肿瘤细胞，然后研究人员利用第二线粒体激活因子类似物（SMCs）联合这些细胞因子，强化细胞因子的杀伤效应。这种SMCs和溶瘤病毒M1共同触发肿瘤细胞间的“自相残杀”，可以认为是一种杀灭肿瘤的全新方式。致命的脑胶质瘤脑肿瘤是儿童中最常见的实体瘤，而胶质母细胞瘤等侵袭性类型的存活率极低：诊断后五年内低至10％。恶性胶质瘤发生于脑部，最重要的是它与正常脑部组织基本没有明显界限，采用手术难以完全切除，而且对放化疗也不敏感。国内流行病学统计资料显示，胶质瘤已经成为35-54岁肿瘤患者第三位的死亡原因。在全球，每年恶性脑胶质瘤无情地夺去18～60万中青年人的宝贵生命。除此之外，通过手术，放射和/或化疗成功治疗的肿瘤也具有高复发率和最终死亡率。对于胶质母细胞瘤而言，复发几乎等于“无药可治”。因此怎样有效的治疗恶性胶质瘤一直是医学界的难题。胶质瘤的治疗领域近年来虽取得了一定的进展，但是成果并不显着。传统的胶质瘤治疗方法是手术切除-辅助化疗-放疗联合治疗，然而尚未达到令人满意的临床疗效及预后。脑胶质瘤治疗最新进展近年来，分子靶向治疗、免疫治疗等新的方法不断涌现，然而在总生存率方面获益并不明显。因此亟待开发新的技术新的治疗策略来有效缓解胶质瘤的进展。本文盘点了目前针对脑胶质瘤的治疗方式和最新进展。1、基因疗法主要有自杀基因治疗、免疫基因治疗、抗血管生成基因治疗、溶瘤腺病毒治疗。部分进入临床试验的溶瘤病毒治疗脑胶质瘤项目2、免疫治疗（1）被动免疫，其中包括放射性免疫治疗、应用单克隆抗体的脑胶质瘤抑制策略；（2）过继免疫疗法，主要为过继性T 细胞以及杀伤细胞的免疫疗法；（3）主动免疫疗法，主要有全胶质瘤细胞疫苗、与脑胶质瘤抗原相关的合成肽、DC疫苗等目前，宣武医院神经外科凌锋教授主持的复发性胶质瘤靶向免疫治疗临床研究项目《CAR-T细胞免疫疗法在恶性脑胶质瘤患者中的安全性和有效性临床研究》（clinicaltrails.gov，注册号 NCT03423992）已经启动，正在公开招募高级别脑胶质瘤复发患者。北京协和医院神经外科正在开展一项重组抗PD-1人源化单克隆抗体的比较临床研究，研究药物为“杰诺单抗注射液”，该项研究已经获得CFDA批准。Tocagen生物公司的“Toca 511 & Toca FC”用于高级神经胶质瘤（HGG）治疗，此前已经获得FDA的突破性疗法指定，目前Toca 511& Toca FC处于临床II/III期研究阶段。3、干细胞治疗有报道显示，神经干细胞( NSCs) 移植技术早已经应用于神经系统多种疾病的治疗。目前，由南开大学陈悦教授团队经过近九年攻关的编号为ACT001的抗脑胶质瘤干细胞药物，获得了FDA孤儿药资格认定，正在进行临床Ⅰ期研究。4、分子靶向治疗所谓的分子靶向治疗即主要针对瘤体组织或瘤体细胞上的某些特殊传导通路上的特异性分子，使其成为能够与某些抗体或配体发生特异性结合的靶点，最终导向杀灭脑胶质瘤细胞。VEGFR靶向药物贝伐珠单抗是目前脑胶质瘤FDA获批的靶向药物，它对无进展生存期的延长作用曾令医学界备受鼓舞，但随后其被证实在总生存期延长方面表现平平，未能延长总生存期。目前，贝伐珠联合化疗药物、病毒载体、放疗及与免疫药物对比的临床Ⅲ期正如火如荼的开展，我们拭目以待。EGFR类抑制剂，目前在Ⅱ期试验的药物有艾乐替尼、ABT-414、Sym004、PF-299804、阿法替尼、西妥昔单抗、Tesevatinib等。2017年，加拿大的一项研究发现，使用BRAF抑制剂的6名患者对治疗响应显着，肿瘤缩小49%到80%。一项临床Ⅱ期试验结果表明，成人复发低级别胶质瘤使用mTOR抑制剂依维莫司后疾病较稳定，半年PFS为84%，一年PFS为47%。溶瘤病毒疗法能否成为治疗脑胶质瘤的有效手段？目前，脑胶质瘤面临的最大挑战是手术后复发、转移，放化疗副作用大，因此如何减轻副作用的同时，保证治疗效果得以维持，才是治疗脑胶质瘤的最佳方式。“高级别胶质瘤确诊后是一种毁灭性的癌症，”弗里德曼说。“在过去10到15年间，我们在开发有效疗法方面取得的进展甚微。病毒免疫疗法在治疗恶性脑肿瘤方面显示出巨大的希望，但仍需进一步研究。我认为我们正处于一个重大发展的浪尖。”新的溶瘤病毒，如麻疹病毒、牛痘病毒、脊髓灰质炎病毒以及重新设计的各类病毒和新的治疗策略的出现，为人类攻克肿瘤赋予新的希望。随着对各种溶瘤病毒生物学特性的进一步了解，以及抗肿瘤机制研究的深入，相信在不远的将来溶瘤病毒在临床治疗胶质瘤中会更有作为。
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