2017年12月HIV研究亮点进展
人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。据WHO统计，2015年全世界约有3670万人HIV携带者，其中大部分都在低中等收入国家。据估计2015年新感染HIV的人数约为210万人。迄今为止已经有3500万人死于HIV感染，其中2015年有110万人。自1987年WHO宣布HIV大流行以来，HIV感染已经导致了3900万人死亡，目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。
即将过去的12月份，有哪些重大的HIV研究或发现呢？生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻，供大家阅读。
1.PLoS Pathog：经过基因修饰的CAR-T细胞有望在体内长期抵抗HIV
doi:10.1371/journal.ppat.1006753
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图片来自Rockefeller University。
在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员通过基因疗法，对造血干细胞进行基因改造，让它们携带着嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）编码基因，从而产生能够检测和破坏被HIV感染的细胞的T细胞。这些接受基因改造的细胞不仅破坏被HIV感染的细胞，而且它们持续存在两年多的时间，这提示着有潜力对导致获得性免疫缺陷综合征（AIDS, 俗称艾滋病）的HIV病毒产生长期的免疫力。相关研究结果于2017年12月28日发表在PLoS Pathogens期刊上，论文标题为“Long-term persistence and function of hematopoietic stem cell-derived chimeric antigen receptor T cells in a nonhuman primate model of HIV/AIDS”。
鉴于HIV利用CD4感染细胞，这些研究人员利用一种劫持HIV与细胞表面分子CD4之间的至关重要的相互作用的CAR分子让源自造血干细胞的T细胞靶向被HIV感染的细胞。当这种CAR分子上的CD4结合到HIV上时，这种CAR分子的其他区域给T细胞提供活化信号，从而杀死被HIV感染的细胞。他们发现在试验动物中，经过基因修饰的造血干细胞导致表达CAR的T细胞在两年多的时间里稳定地产生，而且没有任何不良反应。此外，这些表达CAR的T细胞在整个淋巴组织和胃肠道中广泛地分布着，其中淋巴组织和胃肠道也是HIV在人类感染者中复制和持续存在的主要部位。最为重要的是，这些表达CAR的T细胞可有效地攻击和杀死被HIV感染的细胞。
2.Immunity：建立新的候选HIV疫苗基准
doi:10.1016/j.immuni.2017.11.023
开发抵抗HIV感染的疫苗已经证实是非常困难的，原因之一在于初始前体B细胞（naïve precursor B cell）被认为在普通人体内是非常罕见的。初始前体B细胞能够产生分泌广泛中和抗体的成熟B细胞。产生广泛中和抗体是成功地开发基于抗体的HIV疫苗所必需的。
如今，在一项新的研究中，来自美国拉霍亚过敏与免疫学研究所和斯克里普斯研究所的研究人员证实尽管这些初始前体B细胞较少地存在，但是它们在合适的条件下能够成功地战胜它们的B细胞竞争者。相关研究结果于2017年12月26日在线发表在Immunity期刊上，论文标题为“Precursor Frequency and Affinity Determine B Cell Competitive Fitness in Germinal Centers, Tested with Germline-Targeting HIV Vaccine Immunogens”。论文通信作者为拉霍亚过敏与免疫学研究所的Shane Crotty博士、斯克里普斯研究所的William R. Schief博士和David Nemazee博士。
生发中心，即淋巴结内的特定区域，是免疫优势竞争展开的中心舞台。在B细胞能够产生中和抗体之前，它们经历一个竞争性的多步骤过程，从而选择性地促进产生与HIV或其他的免疫刺激剂结合得最好的抗体的B细胞增殖。B细胞经历了一个被称作亲和力成熟的特定过程，在这个过程中，它们连续地经历多轮突变和选择，最终导致越来越好的抗病毒抗体产生。
3.JCI Insight：新方法更加准确地追踪新的HIV感染
doi:10.1172/jci.insight.94355
在一项新的研究中，来自美国杜克人类疫苗研究所（Duke Human Vaccine Institute）的研究人员致力于开发一种更准确的方法来测定大量人群中的HIV感染率，这将改善全世界的HIV研究和预防策略。相关研究结果于2017年12月21日在线发表在JCI Insight期刊上，论文标题为“Computational analysis of antibody dynamics identifies recent HIV-1 infection”。
这种新方法更加准确地鉴定出新的HIV感染和长期存在的HIV感染，这是确定公共卫生措施和研究的目标和评估干预措施是否成功地降低HIV传播的一个重要的特征。
这些研究人员最终鉴定出一种大有希望的四种抗体生物标志物组合。这种新的测定方法需要更长的时间来更加准确地识别出近期的HIV感染，而且具有更少的区分错误。
4.PLoS Pathog：人蛋白APOBEC3H阻止HIV前体病毒传播到人类
doi:10.1371/journal.ppat.1006746
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图片来自PLoS Pathogens, doi:10.1371/journal.ppat.1006746。
根据一项新的研究，人体中的一种被称作APOBEC3H（A3H）的抗病毒蛋白可能抵抗在进化上产生HIV-1的猴免疫缺陷病毒黑猩猩毒株（chimpanzee strains of simian immunodeficiency virus, SIVcpz）的跨物种传播。2017年12月21日，德国杜塞尔多夫大学的Zeli Zhang和同事们将这一发现发表在PLoS Pathogens期刊上，论文标题为“Stably expressed APOBEC3H forms a barrier for cross-species transmission of simian immunodeficiency virus of chimpanzee to humans”。
这些研究人员发现一种被称作A3H单体型II的人A3蛋白强烈地抑制SIVcpz。这是因为A3H抵抗SIVcpz产生的蛋白Vif，当然VIf也能够反击A3。A3H能够以不同的形式出现，除A3H单体型II之外的其他A3H形式也表现出类似的抵抗SIVcpz的活性。
利用来自大猩猩基因组计划（Great Ape Genome Project）的基因组测序数据，这些研究人员也发现人A3H具有比黑猩猩A3H更加多样性的形式。进一步的实验表明来自SIVcpz和大猩猩SIV的Vif蛋白能够降解黑猩猩A3H，但不能够降解A3H单体型II。
5.PLoS Pathog：利用Jak抑制剂有望清除HIV病毒库
doi:10.1371/journal.ppat.1006740
根据一项新的研究，一类已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗类风湿性关节炎的抗炎药物可能能够“清除”HIV感染者中被这种病毒感染的免疫细胞库（即HIV病毒库）。
当培养来自HIV感染者的免疫细胞时，研究人员发现抗炎药物托法替尼（tofacitinib）和鲁索替尼（ruxolitinib）可阻断被感染的细胞产生HIV，从而将这种病毒传播给邻近的细胞，并清除这种病毒库。相关研究结果于2017年12月21日发表在PLoS Pathogens期刊上，论文标题为“Novel mechanisms to inhibit HIV reservoir seeding using Jak inhibitors”。
这项新的研究涉及37名HIV感染者，不过这些感染者都通过服用抗逆转录病毒药物对体内的这种病毒进行控制。这些感染者体内的残留HIV病毒库大小---HIV整合到基因组中的免疫细胞数量---与这些免疫细胞中的Jak酶活性相关联。这项研究提示着阻断Jak酶实际上可能会导致HIV病毒库枯竭。实验室实验证实Jak抑制剂阻止HIV传播到附近的健康细胞中。
6.J Infect Dis：以毒攻毒清除潜伏的HIV病毒库
doi:10.1093/infdis/jix639
在一项新的研究中，来自渥太华大学和渥太华医院的研究人员发现马拉巴病毒（Maraba virus, MG1）能够靶向摧毁标准的抗逆转录病毒药物不能够摧毁的HIV感染细胞。如果这种方法能够应用于人体中的话，那么它可能有助于治愈HIV感染。相关研究结果于2017年12月8日在线发表在Journal of Infectious Diseases期刊上，论文标题为“The oncolytic virus, MG1, targets and eliminates latently HIV-1-infected cells: implications for an HIV cure”。
渥太华医院资深科学家、渥太华大学教授Jonathan Angel博士和他的团队尝试着利用MG1病毒鉴定出这些HIV潜伏感染的细胞。这种病毒攻击干扰素通路存在缺陷的癌细胞，从而使得这些癌细胞更容易遭受病毒入侵。Angel博士和他的团队之前已发现HIV潜伏感染的细胞在这个通路上也存在缺陷。
这些研究人员利用多种HIV潜伏感染的细胞的实验室模型，发现MG1病毒靶向清除这些感染上HIV的细胞，同时不让健康的细胞受到伤害。
不过在HIV感染者中，大多数HIV潜伏感染的细胞存在于淋巴结和其他的器官中，仅少量存在于血液中。当这些研究人员将MG1病毒添加到从HIV阳性患者提取出的相关血细胞样品中时，这种样品中的HIV DNA水平下降了。这表明这些遭受HIV感染的细胞被清除了。
7.PNAS：新研究使得将HIV拍死在沙滩上成为可能
doi:10.1073/pnas.1712033114
如今，在一项新的研究中，来自美国芝加哥洛约拉大学的研究人员发现了一种协助这种病毒迁移如此之快的蛋白。他们发现如果缺乏这种蛋白，这种病毒就会滞留在细胞质中，在那里，它能够被细胞的病毒防御系统检测到。相关研究结果于2017年11月22日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Bicaudal D2 facilitates the cytoplasmic trafficking and nuclear import of HIV-1 genomes during infection”。
在HIV-1侵入细胞后，它必须穿过细胞质进入细胞核。一旦进入细胞核中，HIV-1就能控制细胞，并进行自我增殖。但是穿过细胞质并不是容易的。细胞质由富含蛋白和线粒体等结构的液体组成。不过，病毒的大小使得它不能够通过细胞质进行扩散。HIV-1能够通过被称作微管的管状轨道快速地到达细胞核。这种病毒将自身附着到一种被称作动力蛋白（dynein）的分子马达上，从而像轨道上的火车一样沿着微管进行迁移。
Campbell和同事们发现HIV-1登上列车所需的“车票”是一种被称作bicaudal D2（BICD2）的蛋白。HIV-1结合到BICD2上，从而招募动力蛋白。动力蛋白随后将HIV-1迁移到细胞核中。
8.J Infect Dis：利用保护性HLA单体型控制HIV-1复制
doi:10.1093/infdis/jix483
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图片来自Masafumi Takiguchi教授。
在一项新的研究中，日本熊本大学艾滋病研究中心的研究人员之前已发现相比于不携带HLA-B*52:01和HLA-C*12:02单体型的患者，携带这两种单体型的患者具有更低的血浆病毒载量（plasma viral load, pVL）和更高的CD4 T细胞计数，而且HLA-B*52:01能够通过产生HIV-1特异性的细胞毒性T细胞（CTL）来抑制HIV-1复制。然而迄今为止，HLA-C等位基因及其相关的CTL控制HIV-1复制的直接证据仍然是缺乏的。
在之前针对自然杀伤细胞（NK细胞）的一项研究中，这些来自熊本大学的研究人员发现携带着HLA-C*12:02和KIR2LD2（为HLA-C*12:02的受体）的HIV-1感染者要比携带着其中的一种或者两者都不携带的感染者具有更低的血浆病毒载量。他们指出与HLA-B一样，HLA-C也在调节HIV-1中发挥着作用。然而，由于这两个等位基因存在着较强的连锁性，区分哪种等位基因影响HIV-1复制是很难的。
为了克服这个问题，在一项新的研究中，这些研究人员寻找抗原的特定部分（T细胞表位）以便确定哪种T细胞表位对HLA-C*12:02单体型产生最强的免疫反应。他们在遭受HIV-1感染的携带着HLA-C*12:02的日本人群中，鉴定出Nef MY9和Pol IY11是免疫显性表位，由此表明HLA-C成为HLA-B控制感染者中的HIV-1复制的有力补充。相关研究结果发表在2017年12月12日的Journal of Infectious Diseases期刊上，论文标题为“Control of HIV-1 by an HLA-B*52:01-C*12:02 Protective Haplotype”。
9.Sci Transl Med：爆炸性成果！科学家们发现HIV疫苗或许并不能有效抑制HIV
doi:10.1126/scitranslmed.aan8848
近日，发表在国际杂志Science Translational Medicine上的一篇研究报告中，来自美国和加拿大的研究人员对HIV疫苗的有效性进行了一项随机的双盲性研究，结果发现，HIV疫苗或许无法有效抑制HIV，这项研究或能为很多研究团体提供证据来揭示关于开展安慰剂对照研究的重要性。
研究人员就设计了一项研究来检测HIV疫苗的有效性。首先研究者招募了30名感染HIV的早期患者，这些患者均利用ARTs进行了治疗，研究人员将这些参与者分成了两组，其中14名患者接受疫苗，另外15名患者接受安慰剂治疗。
研究人员分别在0、4、12、24、36和48周时给患者进行注射；对于所有患者而言，在56周时停止使用ART药物，一直持续到72周；在整个研究过程中，研究人员对所有参与者均定期进行病毒载量的检测，病毒载量的检测结果能够反映患者在ARTs药物治疗和/或接受疫苗后机体病毒抑制的情况。
研究人员表示，他们并没有在接受疫苗治疗的任何志愿者机体中观察到患者治疗效果明显的提高，而且他们很惊讶地发现，接受安慰剂的4名志愿者在某一段时间内体内的病毒载量竟然低于正常水平；研究者指出，这项研究非常重要，因为其表明，如果这项研究不用安慰剂作为对照来进行，那么研究结果或许就会认为HIV疫苗的接种在一定程度上对于抑制患者病情发挥了作用，当然了，这也是后期研究人员开展工作更应该认真学习的。
10.新手段可促进HIV疫苗的开发
新闻来源：Why evolution is the challenge—and the promise—in developing a vaccine against HIV
为了对抗HIV感染，机体需要不断地更新其免疫系统以赶上病毒本身的变异速率。最近，来自波士顿儿童医院的研究者们开发出了新的模型，能够更快更大规模地检测HIV疫苗的预防效果。
研究者们正在日以继夜地与HIV不断复杂化的侵染机制赛跑。HIV相比其它病原体变异的速率更快，一旦感染，将会快速复制已达到巨大的规模，这种快速的复制过程使得病毒有机会产生各种各种的变异，其中很大部分能够使得病毒难以被免疫系统检测以及攻击。
随着病毒各种亚型种类的不断累积，HIV研究者们越来越难以开发广谱的免疫策略，以一劳永逸地对大多数HIV毒株产生预防效果。然而，最近这项研究让我们感受到了“神奇的子弹”。在很罕见的情形下，感染HIV的患者会产生广谱性中和抗体，因此，或许同样可能通过免疫的手段使得正常人也产生抵抗HIV感染的广谱性中和抗体。
在以往的HIV研究中，研究者们往往使用小鼠作为实验对象，小鼠相比人类其体内的B细胞数量很少，因此难以产生足量的抗体分子。直到目前为止，小鼠模型也只能产生少量的HIV中和抗体，远远不能满足研究者们的需要，对此，Alt等人开发了新的疫苗检测系统，能够极大地加快这一过程。
首先，他们将小鼠胚胎干细胞进行工程化改造，从而改造后的小鼠能够产生人源化的抗体，之后，通过与其他研究者们合作，他们向小鼠免疫了特殊的HIV抗原分子，使得小鼠能够产生大量的抗HIV抗体分子，其中一些能够起到中和毒株的效果。
根据研究者们的说法，这一模型的建立能够帮助他们以及其他HIV研究者进行疫苗有效性的检测，并最终促进HIV疫苗的开发。
11.Nat Commun：重磅！阻断未成熟病毒衣壳产生或有望开发出新型HIV疗法
doi:10.1038/s41467-017-01856-y
日前，来自特拉华大学和匹兹堡大学的研究人员通过研究发现了一种特殊“制动器”机制，或能有效干扰HIV转化成为感染性因子的过程，这种机制能有效抑制病毒表面衣壳蛋白的形成，先关研究刊登于国际杂志Nature Communications上；本文研究结果基于研究人员对生命周期早晚期HIV结构和动态学的详细研究而得，研究人员能通过实验方法对病毒的分子运动轨迹进行检测。
Tatyana Polenova教授表示，研究者们通常习惯于研究病毒的固定结构，但病毒并不是像岩石一样不动，这项研究中，我们利用核磁共振（NMR）光谱学技术鉴别出了HIV结构中每一个原子所处的位置，以及这些原子是如何进行运动的。诸如HIV等病毒和其组成蛋白、核酸分子从本质上来讲都是处于动态变化过程之中，其会发生持续的扩张和收缩，而这些运动就像是呼吸。
研究者发现，一种名为SP1（spacer peptide 1，间隔肽1）的肽类分子会以一种高度运动性的结构存在，并被病毒的蛋白酶所切割；在研究人员模拟过程中，这种肽类就类似于一种吸附在固定螺旋丝带上的细线，其总会在病毒成熟的最终阶段存在，一旦SP1被切割，HIV就会形成保护性的衣壳，同时具有感染性。那么如何有效阻断该过程呢？研究人员表示，通过感染SP1肽类分子就能有效抑制HIV保护性衣壳的产生。
12.全球每17秒就有1人感染HIV
新闻来源：Five key numbers on AIDS
艾滋病是20世纪80年代科学家们发现的一种难以治疗的疾病，本周五是第三十个世界艾滋病日，以下是一些根据联合国数据给出的和艾滋病相关的几个关键数字。
2016年全球大约有180万人感染了HIV，相当于每17秒就有1人感染HIV，每天大约是5000人。从2010年开始，成年人中HIV感染率已经开始下降了，即从每年190万人下降到2016年的170万人，而三分之二的新发HIV感染者在非洲。儿童中新发感染数明显下降，从2010年的30万下降到了2016年的16万（几乎一半）。研究人员在非洲孕妇群体中发现了一项关键因素，其会接受抗逆转录病毒疗法来保护后代免受HIV感染。
如今大约有4000万人携带有HIV，联合国爱滋防治组织去年的统计数字为3670万人。当然这一数字还将持续增加，然而由于疾病的持续传播以及发展中国家抗逆转录病毒药物使用率的增加，未来或有望提高HIV阳性患者的生存率。
AIDS相关的死亡率从2005年的190万人下降到了2016年的100万人，死亡率下降了几乎一半。而且目前有2090万人能够定期服用有效抑制病毒复制的药物。据联合国爱滋防治组织数据显示，从1981年AIDS开始流行时大约有7610万人感染，那个时期将近3500万人发生了死亡。
13.Ann Oncol：肺癌药物能够降低肺癌患者的HIV感染
doi:10.1093/annonc/mdx696
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图片来自WikiCommons, AJC1
在发表在最近一期的《Annals of Oncologytoday》杂志上的一篇文章中，来自巴黎Pitie-Salpetriere医院的Jean-Philippe Spano教授发现在利用一种叫做“nivolumab”的癌症药物治疗存在HIV感染的肺癌患者时，发现其体内的HIV储藏库数量出现了显著且稳定的降低现象。
在这项研究中，研究者们给患者进行nivolumab的治疗，结果发现其体内的HIV低于检测下限，而在45天的缓慢上升之后，又再次出现下降的趋势。同时，患者体内的T细胞活性也在不断上升。
Spano教授称：“从这个患者的治疗结果来看，HIV储藏库能够得到再次激活，而且CD8 T细胞杀伤HIV的能力也得到了增强，这都进一步降低了HIV储藏库的容量。这一结果对HIV患者的治疗或许具有潜在的意义，未来也许会成为治疗HIV的辅助疗法”。
14.Lancet Infect Dis：HIV耐药性趋势正在上升
doi:10.1016/S1473-3099(17)30702-8
根据来自UCL的研究者们以及WHO的报告，在患有HIV并且接受抗逆转录病毒治疗的患者群体中，HIV的耐药性已经上升到了10%以上。这一结果发表在最近一期的《Lancet Infectious Diseases》杂志上，作者们分析了接受抗逆转录病毒治疗的患者群体的相关信息，发现其对于主要的药物“NNRTIs”的耐受性正在表现出越来越强的耐受性。“目前治疗HIV的方法已经取得了巨大的进步，全球范围内有2100万人已经接受了抗逆转录病毒治疗。然而，艾滋病之所以一直一来是全世界范围内的公共健康威胁，其主要原因之一是耐药性的不断上升。我们的发现表明，如何处理HIV患者产生的耐药性是治疗HIV感染的主要问题“。该研究的主要作者，来自UCL的Ravindra Gupta教授说道。
在这项研究中，作者对56044名来自于中-低收入国家的HIV感染着数据进行分析，结果显示，从2001年到2016年，患者药物耐受性的比例正在不断上升，其中东非与南非地区最高，亚洲相对最低。
在非洲南部地区，患者对NNRTI的耐受性上升到了11.1%，东非为10.1%，非洲其它地区为7.2%，拉丁美洲地区则为9.2%。此外，该研究还发现在有过接受抗逆转录病毒治疗先例的患者中更容易出现药物耐受性病毒变异的情况。
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