记中科院武汉病毒所P4实验室建设和研究团队
http://news.sciencenet.cn/upload/news/images/2018/1/20181853144810.jpg穿戴生命维持系统的科研人员在实验室工作。http://news.sciencenet.cn/upload/news/images/2018/1/20181853144811.jpg
科研人员在野外洞穴进行采样。■郑千里 李莉1.研究所名字在联合国响起2017年12月8日，中国科学院武汉病毒研究所的名字在联合国响起。中国代表团团长傅聪大使以大国政府负责任的态度，在联合国《禁止生物武器公约》2017年缔约国会议上发言指出：“中国秉持总体国家安全观，在不断完善生物安全顶层设计的同时，继续加强生物安全领域机制和能力建设，有效实施各项监管，努力提升公众意识，积极开展生物安全国际合作。2017年10月，中国科学院武汉病毒研究所举办了‘生物安全实验室管理与实验技术国际培训班’，旨在为发展中国家培养传染病防控研究人才，为国际社会提供生物安全公共产品，巴基斯坦、哈萨克斯坦、斯里兰卡、埃及、肯尼亚、塞尔维亚、匈牙利等国派员参加，取得良好效果。”如傅聪大使所言，武汉病毒研究所首次举办的这一生物安全国际培训班，由P4实验室建设和研究团队主讲，旨在帮助“一带一路”沿线国家相关管理、科研和技术人员了解生物风险管理的关键内容，基本掌握烈性病原的生物学特性及其正确操作，并学习生物安全实验室设计原理等。本次培训班也为沿线国家未来在新发传染病防控和生物安全等领域进一步加深国际科技合作奠定了基础。2.SARS催生P4实验室根据处理病原微生物的危害程度及所需要的防护程度，国际上通常把生物安全实验室分为四个等级，一级防护水平最低，四级防护水平最高。什么叫P4？P是英文protection防卫和防护的意思，P4也就是最高等级的生物安全防卫防护。在最高等级的生物安全实验室内，除其它等级的一般防护措施外，还专门设置有正压防护服、气密门、化学淋浴、污水处理系统、空气过滤系统等，通过防护屏障和管理措施，避免被操作的有害生物因子威胁。中国作为一个大国，地域辽阔，随时有暴发如SARS（非典）等传染病的可能，应对此种紧急情况及对烈性病毒进行研究，必须有一个P4级别的实验室。它不仅是中国最高级别的生物安全实验室，同时也将带动“一带一路”沿线国家防治突发传染病的合作。自2002年进入中科院知识创新工程以来，武汉病毒所面向国家需求，在保持农业病毒研究优势的同时，积极将科研重点向着影响人类健康的重大或新发传染病病原研究领域扩展。2003年初，中国大地上蔓延肆虐的SARS，无形中催生了我国第一个P4实验室的建造，而这个重任落到了正处于重要转型期的武汉病毒所肩上。2003年2月，时任中科院武汉病毒所所长胡志红突然接到时任中科院副院长陈竺的电话，询问能否承担在武汉建设P4实验室的任务，胡志红意识到，这对研究所学科方向调整及解决国家重大问题是一个重大的契机，当即表示将全力以赴，并表达了做好该实验室建设的决心。胡志红马上召集研究所党政领导班子商议，决定由时任副所长袁志明负责P4实验室的筹建，同时电令在美国伊利诺伊大学做访问学者的袁志明结束行程，立即回国准备P4实验室建设相关工作，并于2003年3月25日，向中科院生物局提交了“关于建立P3 和P4实验室的请示”报告。3.驻法大使馆密电发回国内由于P4实验室的建设和维护复杂、技术要求高，而中国尚无建设P4实验室和维护等方面的经验，通过寻求国际合作开展实验室建设，将有利于加快实验室的建设进程，确保实验室今后能在国际上更好地发挥作用。2003年4月5日至11日，袁志明随陈竺赴法国，就P4实验室建设和新生疾病研究寻求合作，同法国研究和新技术部部长Haignere女士协商，达成了初步的合作意向。陈竺和袁志明在里昂第一次看到了P4实验室，其玻璃外壳在晚上色彩斑斓，就像我方赠予法国P4实验室主任的刺绣摆件，是一件精美的艺术品，进去参观后才觉得内部结构和技术特别复杂。法国梅里埃公司联合RTV公司，设计建造了里昂P4实验室。该实验室本由梅里埃公司私营，最后交给了法国国家健康与医学研究院运营。访问期间，法国电视新闻正播放中国SARS疫情暴发的事态。时任中国驻法国大使馆公使衔参赞王绍琪与陈竺和袁志明共商中法合作事宜。当晚，王绍琪让袁志明留在大使馆的机要室，写了一份近万言的内部报告发回国内：“法国传染性疾病研究受到政府的高度重视，在里昂建立了欧洲第一个从事烈性传染性病原研究的四级生物安全实验室，巴斯德研究所也是世界上最早开展SARS研究的单位。开展新生疾病研究，首先要建立生物安全等级高的P3和P4实验室，以阻止传染性病原释放到环境中，同时也给研究人员提供高的生物安全保证。我国建立部分P3实验室开展了一些SARS病原研究，但对一些更烈性的传染性病原及可能出现的新生疾病病原等的研究，必须在安全等级最高的P4实验室进行。因此，P4实验室的建成将成为我国开展相关领域研究的重要技术平台和保证。考虑各单位的研究基础、地理位置、相关配套设备以及可能造成的国际社会影响，建议由中科院武汉病毒所承担P4实验室建设任务，随后开展新生疾病病原及相关烈性传染性疾病病原研究。P4实验室的建设和维护复杂、技术要求较高，中国没有建设P4实验室和维护等方面的经验，适当而有限的国际合作很有必要……国家卫生和科研、防疫部门应打破部门界限，为国家利益开展合作研究，将我国新生疾病研究技术平台、新生疾病和烈性病毒研究计划纳入国家中长期发展规划……”2003年5月3日，中科院召开院长办公会，讨论P4实验室建设可行性报告。SARS暴发时期需要测量体温，胡志红因牙痛体温升高，无法通过体温测量走进会场，袁志明代表研究所进行了现场答辩，介绍了P4实验室建设的必要性、目标和规模，得到了中科院党组的高度肯定，并表示全力支持实验室建设。至此，P4实验室建设的立项工作完成。4.布局落棋江夏区郑店2003年5月11日，袁志明向莅临的时任中央政治局委员、湖北省委书记俞正声等湖北省领导，作“抗非典研究进展和新生疾病战略布局”的汇报，介绍了P4实验室建设、规划等情况。俞正声指示：P4实验室的建设是中法合作的一件大事，也是我国生物安全科研工作的一件大事，湖北省和武汉市政府都应积极支持，做好各项服务工作。陈竺、袁志明和时任武汉病毒所副所长龚汉洲一行，带队考察了P4实验室的建设地点，最终确定选址在江夏区郑店，一是从专业的角度考虑安全性；二是这里紧邻107国道，交通比较便利，同时也有利于与邻近的生物制品研究所开展合作。2003年7月，中科院与武汉市政府签订共建生物安全四级实验室协议书，希望能够依托未来的P4实验室，将郑店建设成生物医药聚集的科研、开发、生产基地。5.淡定面对国际风云变幻2004年1月28日，时任国家主席胡锦涛访法期间，见证“中华人民共和国政府与法兰西共和国政府关于预防和抗击新生传染性疾病的中法合作谅解备忘录”的签署：设立一个由法国主管政府部门代表和专家组成的中法新发传染病小组；支持中科院武汉病毒所的发展，获取建立高级别生物安全实验室必要的设备和技术、提供有关支持和培训等，在预防和抗击新生传染性疾病领域展开合作。框架协议中提出围绕P4实验室，在中法两国合作中实现科研合作、人员培训、法律法规标准、实验室建设“四个轮子”同步，使得实验室建设受到中法合作关系变化的影响。一个没有自己的国家重点实验室、没有院士甚至在2003年前没有博导的“三无”研究所，却要在我国乃至亚洲建成第一个P4实验室（日本虽然建有P4实验室，但始终未能启用），难免会被人戏称是“小马拉大车”；一个体量还不到两百人的研究所，却得到中法两国政府首脑的共同关注，身影活跃在国际学术舞台上，也难免会被人嘲讽为“小头戴大帽”。虽然不太和谐的声音时有耳闻，但武汉病毒所笃定自己的信念，开弓就没有回头箭，不断消弭两国人员不同观念和文化产生的冲撞，克服了来自方方面面的阻力与困难。2004年6月28日，时任中科院副院长陈竺明确指示武汉病毒所：国际风云变幻，要利用国际合作和中法合作契机，开展核心实验室的设计和建设，在此过程中要本着友好合作、内外有别、以我为主、实事求是的原则开展合作。2004年10月9日，在时任法国总统希拉克访问北京期间，时任国家科技部部长徐冠华与时任法国外交部部长Michel BARNIER握手，正式签订了两国预防和控制新生传染病合作协议，两国合作进入实质性阶段。随后，我国代表团在里昂同RTV 公司代表等就P4实验室的设计建设合作框架及技术问题等进行异常艰苦的谈判，终于说服了法方接受建议，亦即：必须按照中国的法律和法规，依据中法合作协议开展实验室设计和建设方面的合作。武汉实验室建设项目合作只涉及核心实验室部分。在核心实验室部分，为了使其设计更好地符合中国标准以及便于实验室后期维护，法方公司不以总承包方式参与合作，由法方公司负责实验室的概念设计，中国公司负责实验室的深化设计，法国工程管理公司联合中方监理公司对工程建设进行质量和进度控制，中国公司具体负责实验室的建设，由作为业主的武汉病毒所进行协调等。由于P4实验室建设涉及到敏感高技术，建设工作曾一度延迟。2007年11月1日，时任法国外交部长库什内访华时，对武汉P4项目作了表态：建设延迟的原因主要是法国政府换届和负责人变更，法国将采取必要的措施把失去的时间赶回来。2007年11月26日，时任法国总统萨科齐访华，中法两国签署了关于预防和控制新发传染病合作协议的补充声明，强调“确保尽快采取一切必要措施以落实包括武汉P4实验室在内的所有计划项目”。2008年，法方交付了一份实验室图纸，2009年由中方的中元设计院提供了中方设计的图纸。在设计过程中参照了里昂实验室设计的主要概念，保证最高的安全程度。但这个实验室比里昂P4实验室更现代化，拥有最新的设备，功能非常齐全，也非常有安全保障，它由中方负责建造。2010年5月10日，中法新发传染病合作会议在北京召开，进一步推动了实验室的建设进程。6.自主创新亮点闪烁2012年1月9日，核心实验室关键设备——气密门、生命维持系统送达江夏郑店园区，验收合格。建设武汉P4实验室，我国自主创新的亮点在哪里？一是实验室的围护结构。其采用激光焊接替代了传统的胶密封方式，具有更好的气密性和耐久的效果，从设计到制作都是我国自主知识产权。二是轻钢龙骨结构，以机械精加工的形式做实验室的围护。为了让每一块钢板拼接时缝隙都很均匀，不允许钢龙骨有任何的倾斜，机械精加工龙骨的精度以一丝米为单位，在做最后一层混凝土之前就把它的立柱加以固定，然后再浇筑混凝土，考虑到它和混凝土的热胀冷缩参数，还借鉴了高铁的建设经验，每架设好一个框架都要做水平、垂直的激光测距。三是消防灭火装置。我国传统的灭火器采用七氟丙烷灭火剂，通常在消防时是尽可能一次性喷出去，这和P4实验室应避免正压的基本要求相悖，我方和消防设备供应商经过测试，在保障一定灭火剂流量的情况下，创新设计了灭火器喷嘴的模式，使得七氟丙烷释放处于可控状态，既适应了实验室控制系统的负压要求，也能达到很好的灭火效果。四是自动控制系统。它借鉴了法国的双机热备技术，但其具体的控制算法和平衡点、起步的频率及控制回路的数学模型，都是我方在实践中摸索，用创新的模式达到了双机的效果。自主设定的自动控制数学模型，达到了更稳定的压差控制效果。对西门子公司提供的工作机组控制界面，项目办公室副主任童骁认为不适合做后台的界面，便自己动手设计出一个新的界面，调解参数是2秒钟取样还是0.5秒取样，我方在实际调试期间，西门子工程师也是按照我方的建议设定。7．“软硬”兼施做足功课针对在国内生物安全实验室中需专门设计缓冲间的要求，在P4实验室早期的设计过程中，袁志明和宋冬林等分析方案利弊，与国家认可委、设计方进行了反复沟通，确定由化学淋浴间实现缓冲和淋浴的双重功能，不再做额外的缓冲间设计。P4实验室原来没有外部的直接采光，在充分保证安全的前提下，在武汉P4实验室内安装了双层钢化玻璃，以有效缓解实验人员在密闭环境中工作带来的压抑感，使之更趋于人性化的管理。在P4实验室硬件建设中，我方团队力求在引进消化吸收中再创新，与此同时，在法律法规等软件建设方面也做足功课。2011年底，由袁志明、陈宗胜等人负责编译，中国生物安全法律法规标准汇编英文译本由科学出版社出版。该汇编收集了与生物安全相关的法律、政令和标准/认证认可等方面的63份文件，涵盖了我国政府在2010年12月底之前颁布的与生物安全相关的绝大多数文件。同时中方研究人员“软硬兼施”，还组织翻译了法国的法规文件达61部，完成了《中法生物安全和生物安保的初步比较研究》英文和中文专著。武汉病毒所还积极参与国际P4实验室主任联盟，协调建立中国国家生物安全法律法规和标准，完成并出版了《中国生物安全技术标准》；完成《中国生物安全立法初步分析报告》和《中国生物安保立法初步分析报告》，作为修订专家参加国标《生物安全实验室建筑技术规范》新标准的制定，同时有多篇关于新发烈性传染病防控与生物安全的专报，得到了国家领导人批示。8. “护卫舰”欲出洋远航2014年3月26日，国家主席习近平参观法国梅里埃生物科研中心，听取了该中心的发展情况介绍，指出：武汉“P4实验室建设对中国公共卫生至关重要。P4实验室建设是中法卫生事业合作的一个很好的象征”。法国梅里埃在武汉与我国共建P4实验室的报道，由此也正式见诸国际新闻媒体。2014年，埃博拉病毒在全球部分地区肆虐。9月16日，全国人大常委会副委员长陈竺来到武汉督促P4实验室建设，指出：武汉病毒所以高度的政治责任心和强烈的使命感，面向国家安全和人口健康领域战略需求，调整优化科研布局、创新机制体制，研究所在生物安全实验室建设、人员培训、生物安全法律法规研究、新发传染病防控等方面，积极开展国际合作与交流，经过多年积累，已在相关领域具备相当的国际影响力，位列国家前沿。2015年1月31日，武汉P4实验室举行竣工揭牌仪式，这标志着实验室完成硬件建设和主要设施设备的安装。P4实验室的核心区域约300平方米，采用的是“盒中盒”结构。实验室的内部是负压空间，也就是内部的压强小于外部，空气只能进不能出。这个“大盒子”内部又被厚重的金属门分隔成不同区域，包括细胞实验室、动物实验室、动物解剖室等。科学家通常两人一组进入实验室，穿着像宇航服一样的正压服，配有独立的供气系统，把研究人员和实验室“隔绝”起来。出实验室时还要经过化学淋浴消毒，杀灭可能沾染的病毒。P4实验室建筑密封、双重空气过滤器、污染物消毒灭菌设备、双电源供电等，为实验室的安全提供了保障。按照参与的法方工程技术人员的说法，中国的P4实验室比法国里昂的更为先进。该实验室主要包括烈性疾病病原实验设施、新生疾病研究设施及烈性疾病病原保藏设施等，除了P4还包括有P3和P2实验室等相关配套设施，被纳入国家大科学设施管理，构建了生物安全团簇平台。中国疾病预防控制中心主任高福院士说：武汉P4实验室的正式运行，标志着我国病原微生物与免疫学研究进入国际先进行列，显示我国国家安全又一“护卫舰”的“远航”，堪比我国“两弹一星”于我国之战略部署，必将推动原始科技创新、相关产业发展与社会经济的稳定发展。中科院院长、党组书记白春礼在出席P4实验室落成仪式时，殷切希望中科院武汉病毒所的广大科研人员，以传染病防控与生物防范的国家重大需求为牵引，以重大科技问题为突破，加强与国内外卫生部门、医药研发机构的合作，把P4实验室建设成为国际上一流的大科学研究中心，为促进社会、经济可持续发展作出新的更大的贡献。9. 对“骑士”精神高度认可2016年6月16日，法国驻华大使顾山代表法国总统，分别向中科院武汉病毒所P4实验室主任袁志明研究员、副主任石正丽研究员授予“法国国家功勋骑士勋章”“法国棕榈教育骑士荣誉勋章”，感谢他们及团队在中法合作建设武汉P4实验室、推动中法新发传染病预防和控制领域的合作中作出的杰出贡献。2017年2月23日，在法国总理贝尔纳·卡泽纳夫的见证下，莅临武汉的中国合格评定国家认可委员会秘书长肖建华等，向武汉病毒所颁发了我国生物安全四级实验室（P4实验室）第一张国家认可的认证证书。2017年8月，经国家卫计委批准武汉P4实验室获得了从事高致病性病原微生物实验活动的资格，可以从事埃博拉病毒、尼巴病毒、克里米亚-刚果出血热病毒（又称新疆出血热病毒）等病毒培养，未经培养感染材料的操作以及克里米亚-刚果出血热病毒的小动物感染实验操作。国家的以上权威认证，也是对武汉P4实验室“骑士”精神的高度认可。10.持之以恒科研马拉松除了配合P4实验室的建设，在江夏郑店同时建有P3和P2实验室，武汉病毒所于2003年在小洪山的园区也建成了P3实验室，成为中科院第一个获准能够开展高致病性病原微生物实验的生物安全实验室。围绕高等级生物安全团簇平台建设，武汉病毒所主动调整学科方向。例如，石正丽研究员在SARS冠状病毒溯源研究方面，进行了十余年持之以恒的科研马拉松。自SARS暴发后，石正丽研究员与中科院动物所张树义研究员合作，在蝙蝠中检测到与SARS冠状病毒类似的冠状病毒核酸，发现蝙蝠是SARS样冠状病毒的自然宿主，其研究论文2005年发表在国际著名学术刊物《科学》杂志上。2013年，石正丽团队分离到一株与SARS病毒高度同源的SARS样冠状病毒，并参照武汉病毒所的英文简称，将其命名为WIV1，证实了中华菊头蝠是SARS病毒的源头，该研究成果发表在国际著名学术期刊《自然》杂志上，并且被推荐为亮点文章。多年来，石正丽带领研究团队锁定云南省的一处荒野洞穴，对菊头蝠种群开展了SARS样冠状病毒的长期监测，取得蝙蝠的粪便和肛拭子样品。在64份样品中，他们检测到了SARS样冠状病毒RNA。分析结果显示，与SARS病毒高度同源的SARS样冠状病毒均存在于该洞穴的蝙蝠中。通过进一步分析，研究人员在多个位点发现了频繁重组的证据，并推测SARS冠状病毒的直接祖先，可能是通过这些蝙蝠SARS样冠状病毒的祖先株之间发生的一系列重组事件而产生。2017年11月底，该研究成果在线发表于病原学权威期刊PLoS Pathogens，并被列为本周推荐文章。12月1日，Nature news也对该论文进行了报道和评论，在国内外引起较大反响。通过这些锲而不舍的研究，揭示出我国蝙蝠携带有不同株具有跨种传播至人群可能性的SARS样冠状病毒，为相关疾病的预防提供了重要依据。十多年来，该研究团队在我国及非洲多地采集了1.5万余份蝙蝠样品，已分离或检测出多种新型病毒，例如遗传多样的腺病毒、腺相关病毒和圆环病毒，还检测到尼巴病毒和埃博拉病毒的抗体，为蝙蝠传播的新发传染病预防与控制提供了坚实的理论基础。11.病毒资源提供战略储备活体病毒作为一种非常重要的资源，必须进行严格认真的收集与保藏，以提供科学研究必要的战略储备。中非联合研究中心的微生物及流行病控制研究中心，由武汉病毒所负责牵头建设，已在肯尼亚鉴定出多株蝙蝠、鼠、骆驼来源的病原，并在其他“一带一路”沿线国家，如巴基斯坦等，布局了基孔肯雅热等新发传染病病原分离、鉴定和防控工作。新疆出血热病毒可能造成的危害极大，也是我国目前发现的唯一自然疫源感染的烈性病原。胡志红和邓菲带领的研究团队多次深入到新疆等边远地区，采集了五万多只蜱虫样品，通过乳鼠接种的方法，在亚洲璃眼蜱样品中分离出了三株新疆出血热病毒的新毒株。武汉病毒所微生物菌毒种资源与应用中心，建立了病原微生物资源与信息平台，它是目前亚洲最大的活体病毒保藏中心。现在保藏的毒株种类有1400多种，保藏量6万多株，是国际最大的病毒资源保藏机构联盟“欧洲病毒资源库：走向全球”的核心成员单位，已成功通过该联盟从法国引进两株寨卡病毒，为中国开展的寨卡病毒研究提供了有力支撑。12.占领国家生物安全制高点武汉病毒所所长陈新文介绍，生物安全已成为国家安全新的拓展疆域，生物核心技术和国际化进程赋予了生物安全新的特征，现代生物安全的概念包括“五防两保”：即防控新发突发传染病、防范生物恐怖袭击、防御生物武器攻击、防止生物技术谬用、防控外来生物入侵和保护人类遗传资源、保障实验室安全。武汉病毒所建成的P4实验室很快就明确了三个定位：成为我国新发和烈性传染病预防与控制研究中心、烈性病原保藏中心、联合国烈性传染病参考实验室。历经十多年的风雨磨砺，武汉P4团队如今已兵强马壮，成长为一支集管理、技术、生物安全标准、科研管理服务于一体的专业化队伍，并将以其独特而鲜明的优势，持续在国家生物安全科技支撑中发挥骨干和引领作用。围绕中科院“率先行动”计划，依托P4实验室等高等级生物安全团簇平台，武汉病毒所积极在“三个面向”中厉兵秣马，拟在最近几年内建设生物安全大科学研究中心，聚焦传染病防控及生物安全防御创新链条，重点布局高致病性病原的发生、发展规律和致病机理，生物安全威胁因子防范的关键技术及产品研发，生物安全预测体系等核心研究方向。建设生物安全大科学中心，将大力提升我国P4实验室装置关键防护技术能力，将补齐我国生物安全装备技术主要短板，还将制定我国生物安全及生物安全实验室标准，引领“一带一路”沿线国家的相关生物安全能力建设。展望未来前景，陈新文说：主动策应我国创新驱动发展和建设世界科技强国的战略部署和新要求，我们将与中国疾病预防控制中心密切合作，创新体制机制，打破部门和专业的壁垒，瞄准生物安全国家实验室和综合型国家科学中心建设，整合设施资源，率先建成国际一流、国内外开放的生物安全大科学研究中心，不负国家和人民的重托。早年看到武汉病毒所的不断进步，陈竺曾喜不自禁，写下《水调歌头·武汉病毒所赞》，曰：“大江流，彩虹起，三镇屹。瘟神制克可期，铁军全障壁。”如今，“江夏演新文”“乘鹤奏悠曲”的夙愿可谓成真。《中国科学报》 (2018-01-08 第4版 专题)
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