《Immunity》最新文章：艾滋病毒免疫原：亲和力是关键
HIV就是人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus;abbr:HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1981年，人类免疫缺陷病毒在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（Lentivirus），属逆转录病毒的一种。2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考，人类免疫缺陷病毒I型（感染）在一类致癌物清单中、人类免疫缺陷病毒2型（感染）在2B类致癌物清单中。
在过去的10年中发现了大量新的广泛中和抗体（bnAb），这再次带来了一种基于抗体的HIV疫苗的可能性（Burton and Hangartner，2016）。随着bnAbs的结构，功能和个体发育的研究，让我们深入的了解了bnAbs的特征，也为疫苗设计提出了新的挑战。
在bnAb前体B细胞在体内十分稀有或者罕见，自身反应性以及大量体细胞超突变（SHM）的情况下（Mascola和Haynes，2013）。基于bnAb的艾滋病毒疫苗是可能的概念是基于这样的假设：人类中的大多数个体在其未成熟的B细胞库中具有一部分bnAb前体。一个必然的假设是bnAb-类前体B细胞在与非bnAb-类B细胞竞争时不会因其稀有度或低亲和力而不能参与疫苗免疫应答。
开发一个VRC01 gHL B细胞转移模型来评估前体频率对免疫反应的影响
研究者们首先找到了一些可以用于VRC01-B细胞转移的模型，为了确定前体B细胞频率如何影响细胞命运，他们试图开发B细胞转移模型，其中可以精细地控制B细胞起始频率并追踪到响应的B细胞。因此，他们验证了其中将VRC01 gHL CD45.2 + B细胞转移到同源CD45.1 + C57BL / 6J宿主中的模型，以建立可靠的前体频率。
接下来，他们想要了解是哪些特性限制了B细胞的GC募集，最终发现前体频率对B细胞的竞争性适应具有显着的影响。值得注意的是，具有2μM或更好的亲和力的人初始B细胞库中VRC01-B类细胞的频率大约为10 6（Jardine等，2016）。这些观察结果显示，与低前体频率相比，当存在高B细胞前体频率时，响应于复合抗原的不同亲和力的表位特异性B细胞占据GC是明显不同的。
他们最终发现前体频率和天然BCR对抗原的亲和力是有限的，这表明这两个变量是疫苗设计中需要重点考虑的因素。
基于这些实验，可以表明<1μM亲和力阈值是成功的多价种系靶向免疫原设计的有用靶标基准; 也就是说，bnAb前体未成熟B细胞存在于约1：1,000,000个B细胞中。这是一个关键因素，因为大多数表位特异性HIV bnAb前体B细胞预期比VRC01-类初始B细胞更罕见。
VRC01 gHL B细胞甚至可能由于LC表达降低而降低了罕见B细胞的成功率。来自NP半抗原模型的早期和晚期GC B细胞克隆分布数据（Furukawa等，1999）和病原体蛋白质（Kuraoka等，2016）与这里描述的整体差异前体频率模型一致。
当B细胞在生理前体频率下被引发时，记忆B细胞形成取决于抗原亲和力。在eOD-GT5 60-mer免疫小鼠中，VRC01 gHL B细胞从1:1,000,000个B细胞中的未成熟前体频率扩大到1:35,000个B细胞中的记忆B细胞频率，但是在eOD-GT2 60聚体免疫小鼠VRC01 gHL记忆B细胞在约1:1,175,000的频率达到几乎检测不到的，这也显示出了这些变量对记忆B细胞分化的重要性。
此外，数据分析表明，在这两种情况下检测到的大多数VRC01 gHL记忆B细胞可能是GC起源的。
综上所述，数据显示前体频率，抗原亲和力和亲合力的相互依赖作用主要表现为控制了B细胞募集，GC竞争以及GC和记忆B细胞发育。
作者合影
参考文献：
D. Angeletti, J.S.Gibbs, M. Angel, I. Kosik, H.D. Hickman, G.M. Frank, S.R. Das, A.K. Wheatley,M. Prabhakaran, D.J. Leggat, et al.Defining B cell immunodominance to viruses.Nat. Immunol., 18 (2017), pp.456-463
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B. Briney, D. Sok, J.G. Jardine, D.W. Kulp, P. Skog, S.Menis, R. Jacak, O. Kalyuzhniy, N. deVal, F. Sesterhenn, et al..Tailored Immunogens DirectAffinity Maturation toward HIV Neutralizing Antibodies.Cell, 166 (2016), pp. 1459-1470.e11
D.R. Burton, L. Hangartner,BroadlyNeutralizing Antibodies to HIV and Their Role in Vaccine Design.Annu. Rev.Immunol., 34 (2016), pp. 635-659
原文链接：http://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(17)30524-1
原文摘要
How precursor frequenciesand antigen affinities impact interclonal B cell competition is a particularlyrelevant issue for candidate germline-targeting HIV vaccine designs because ofthe in vivo rarityof naive B cells that recognize broadly neutralizing epitopes. Knowing thefrequencies and affinities of HIV-specific VRC01-class naive human B cells, wetransferred B cells with germline VRC01 B cell receptors into congenicrecipients to elucidate the roles of precursor frequency, antigen affinity, andavidity on B cell responses following immunization. All three factorswere interdependently limiting for competitive success of VRC01-class B cells.In physiological high-affinity conditions using a multivalent immunogen, rareVRC01-class B cells successfully competed in germinal centers (GC), underwentextensive somatic hypermutation, and differentiated into memory B cells. Thedata reveal dominant influences of precursor frequency, affinity, and avidityfor interclonal GC competition and indicate that germline-targeting immunogenscan overcome these challenges with high-affinity multimeric designs. 全文下载链接：https://pan.baidu.com/s/1jJgC9Xc
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