诺如病毒研究（二）
近年，科学家们做了许多有关诺如病毒的研究，宿主的哪些成份与诺如病毒感染有关，新发现什么物质能抑制诺如病毒感染，近年来的主导流行株还是GⅡ.4基因型吗？本文来回答这些问题。与诺如病毒感染有关的宿主成份
华盛顿大学医学院Robert C. Orchard等发现了宿主对诺如病毒 的一个蛋白质细胞受体——CD300lf。CD300lf对于鼠诺如病毒在细胞系和原代细胞上的结合与复制是必要的。进一步研究发现，Cd300lf−/−小鼠（不表达CD300lf的小鼠）对鼠诺如病毒的感染有抵抗力。CD300lf在人类细胞的表达打破了鼠诺如病毒复制的物种屏障。CD300lf胞外域的晶体结构显示了一个潜在的配体结合裂缝，它由对鼠诺如病毒感染关键的残基组成。因此，蛋白质受体CD300lf的存在是鼠诺如病毒物种取向的主要决定因素。
加拿大阿尔伯塔大学Ling Han等首次试验证实含唾液酸的鞘糖脂（神经节苷脂）是除组织血型抗原之外另一个人类与诺如病毒接触的配体。对两株病毒VA387 (GII.4) 和 VA115 (GI.3)的重组病毒衣壳蛋白质的零件（p二聚体，p粒子和类病毒粒子 ）的电喷射离子化作用集中的以光谱法为基础的碳水化合物结合的测量实验，确定了结合于单-、二-和三酰基的神经节苷脂的低聚糖。对这些配体每个结合位点本质的亲和力的测量值与人类组织血型抗原的对应值在量级上是相似的。在ELISA实验中观察到的诺如病毒VLP、P颗粒、谷胱甘肽s-转移酶(GST)-p 结构域融合蛋白与含唾液酸的糖复合物的结合，提供了诺如病毒与神经节苷脂相互作用的附加确认。
耶鲁大学医学院的Penghua Wang等发现宿主的核苷酸结合寡聚结构域样受体（Nlrp）有调节肠抗病毒固有免疫的作用。已知Nlrp有维持肠微生物群稳态且调节抗细菌免疫的作用，于是研究人员想探知它在控制肠病毒感染上的作用。他们用脑炎心肌炎病毒使Nlrp6−/−和对照小鼠全身感染，产生了相似的死亡率，但Nlrp6−/−小鼠的肠道出现了增加的病毒载量。Nlrp6−/−小鼠经口服感染脑炎心肌炎病毒，与对照组比出现了增加的死亡率和病毒血症，用鼠诺如病毒也观察到相似的结果。其机制是：Nlrp通过RNA解螺旋酶Dhx15 与病毒的RNA相结合且与线粒体抗病毒信号蛋白（Mavs）相作用以感应Ⅰ型/Ⅲ型干扰素及干扰素刺激基因（ISGs）。
什么物质能抑制诺如病毒感染？
华盛顿大学医学院Megan T. Baldridge等通过研究发现抗生素阻止了持续的鼠诺如病毒感染，这个效果被细菌微生物群的补充所反转。抗生素没有预防组织感染或影响系统的病毒复制，但在肠道中起特殊的作用。抗病毒细胞因子干扰素-λ的受体、Ifnlr1和转录因子Stat1及Irf3，对抗生素抑制病毒持续感染是必须的。该研究表明考虑跨域相互作用的效果在理解传染病的发病机制上的重要性。
主导流行株还是GII.4基因型吗？
诺如病毒鲜明的生物学特征是它的基因多样性和快速的免疫选择驱动的进化。Allen等从英国和非洲国家马拉维的散发病例，检出了引起全球暴发疫情增加的GII.4毒株，在它成为全球主导的许多年前，强调了对散发病例监测的重要性。Fumian等和 Lee Kim 等从巴西和澳大利亚/新西兰诺如暴发疫情得到分子流行病学数据显示，尽管它们有明显的地理差异，结果非常一致，GII.4基因型分别占巴西和澳大利亚/新西兰诺如暴发疫情的72%和63%。
尽管GII.4毒株在过去二十几年占压倒性优势，对回溯到20世纪70年代和80年代的历史上的粪便标本的研究表明：非GII.4型如GII.3型是经常的检出，至少在住院的儿科腹泻病例中，表明流行的诺如病毒不局限于GII.4。香港中文大学及威尔斯亲王医院的Martin C.W. Chan 等对2014年3月到2015年5月的实验室确证的感染诺如病毒的住院病例的研究发现：一个广泛认可快速进化的GII.17变异株（川崎2014）迅速出现并在2014年底占优势。GII.17病例的中位年龄明显大于GII.4（49（9-75）：1（1-8）），年龄大于85岁的病例多见于GII.17型（11.7%：1.8%）。其中一例GII.17型入住重症监护室，另两例有致命后果，而这些都没有发生在GII.4病例上。贝叶斯BEAST估计GII.17比GII.4的病毒蛋白（VP1)进化得快一个数量级。在5个推断的抗原表位的4个上的残基替换和插入，表明GII.17型的免疫逃避。一个女孩和男孩因为GII.17 型在2015年二月住院，而他们曾分别于2013年2月和2014年8月感染过GII.4型，这说明交叉保护的缺乏。GII.17 型病毒能结合于组织血型A、B和O的唾液，显示出它的广泛易感性。因GII.17变异株能引起所有年龄组严重的肠胃炎和住院，包括先前对GII.4型变异株不易感的人群，作者强调了对GII.17川崎2014全球传播的监测。
参考文献
Orchard R C, Wilen C B, Doench J G, et al. Discovery of a proteinaceous cellular receptor for a norovirus. Science,2016,353(6302):933-936.
Han L, Tan M, Xia M, et al. Gangliosides are Ligands for Human Noroviruses. Journal of the American Chemical Society,2014,136(36):12631-12637.
Wang P, Zhu S, Yang L, et al. Nlrp6 regulates intestinal antiviral innate immunity. Science,2015,350(6262):826-830.
Baldridge M T, Nice T J, Mccune B T, et al. Commensal microbes and interferon- determine persistence of enteric murine norovirus infection. Science,2015,347(6219):266-269.
Lopman B A, Steele D, Kirkwood C D, et al. The Vast and Varied Global Burden of Norovirus: Prospects for Prevention and Control. PLOS Medicine,2016,13(4):e1001999.
Chan M C W, Lee N, Hung T, et al. Rapid emergence and predominance of a broadly recognizing and fast-evolving norovirus GII.17 variant in late 2014. Nature Communications,2015,6(1).
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