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标题: EASL2016：多剂量ARC-520治疗未发现乙肝病毒耐药 [打印本页]

作者: wwwkkk83 时间: 2016-4-1 09:05
标题: EASL2016：多剂量ARC-520治疗未发现乙肝病毒耐药
　2016 欧洲肝病学会学术年会将于4月13-17日在西班牙巴塞罗那召开，在本次年会上，Arrowhead 公司等机构的科研人员将联合发布一项有关乙肝新药 ARC-520 多剂量治疗后是否会出现乙肝病毒耐药情况的发生的最新研究结果。

　　据世界卫生组织统计,全球乙肝病毒(HBV)携带者近3.5亿人，目前虽然已经有核苷（酸）类似物和干扰素两大类抗病毒效果不错的药物，而能够功能性治愈乙肝的却非常少。Arrowhead 公司开发出了一种基于RNA干扰（RNAi）的药物ARC-520来降低病毒转录，从而对抑制免疫系统功能和导致慢性乙肝病毒感染的病毒蛋白的产生形成限制。ARC-520，包含RNAi触发物 siHBV-74 和 siHBV-77 以及一个协助内型/溶酶体逃逸于RNAi触发物的赋形剂，其在黑猩猩和人类身上显示出潜在和持续的降低病毒作用。该研究的目的是评估多剂量ARC-520治疗后乙肝病毒是否会出现耐药的发生。

　　这项研究是在9只黑猩猩身上进行的，它们接受了6到11个月的ARC-520注射(2–4 mg/kg) 同时伴随核苷（酸）类似物治疗。其中5只为HBeAg阳性，基线血清 HBV DNA 水平为8-9 log10 IU/mL，4只为HBeAg阴性，基线血清 HBV DNA 水平为 3 log10 IU/mL。黑猩猩们在接受ARC-520注射前便接受了8到24周的核苷（酸）类似物治疗。同时对8只黑猩猩的基线组织学情况进行记录。从肝组织中提取总RNA，采用并行测序(RNA-seq)和计算分析以评估HBV每个RNAi 靶标的变异情况。

　　结果显示，在ARC-520治疗前在RNA标本的各个靶标中检测到了多个HBV变异。测序结果显示在 siHBV-74 靶点的变异情况要较 siHBV-77 靶点要少。siHBV-74 靶点的主要变异占据了超过96%的转录。许多较小变异的丰度不超过0.3%，这基本上可以归因于测序的误差。在 siHBV-77 靶点相对水平的主要变异每只动物不一，从87%到100%不等，其中一只除外，为64%。

　　在多剂量ARC-520的治疗情况下，所有黑猩猩的乙肝病毒肝脏RNA，血清HBV DNA 和血清病毒蛋白获得极大程度的下降。HBeAg阳性黑猩猩HBsAg平均下降水平为1.7 ± 0.5 log10，HBeAg阴性黑猩猩HBsAg平均下降水平为0.7 ± 0.1 log10，值得注意的是，在各个主要靶标的主要变异点百分数没有明显的改变，这提示在经过治疗后没有出现新的变异。这一研究结果凸显出在活性药物成分中又拥有两个有益影响的 RNAi 触发物，它们能够有效降低靶基因并且能够预防出现药物耐药。

　　该研究结论认为，ARC-520 能潜在的使乙肝病毒慢性感染的黑猩猩出现乙肝病毒 mRNA、HBV DNA和乙肝病毒蛋白下降，并且没有观察到耐药的发生。

注：该文章来自2016EASL论文摘要集

作者: wwwkkk83 时间: 2016-4-1 09:06
　2016 欧洲肝病学会学术年会将于4月13-17日在西班牙巴塞罗那召开，在本次年会上，来自香港大学和 Arrowhead 公司等机构的科研人员联合发布了一项有关乙肝新药 ARC-520 用于未经治慢乙肝患者临床治疗的最新研究数据。

　　ARC-520是一种基于RNA干扰（RNAi）的药物，主要用于慢性乙型肝炎的治疗，其通过靶向乙肝病毒 cccDNA 源性的 mRNA 抑制HBV病毒复制，具有功能性治愈乙肝的潜力。先前该组研究人员在一项phase 2a研究中已经对单剂量ARC-520用于经恩替卡韦治疗过的慢乙肝患者和未经治慢乙肝患者的安全性和有效性进行过相关结果报道。现今该研究主要是观察ARC-520在抗多种乙肝病毒蛋白和HBV-DNA过程中对未经治慢乙肝患者的全安全性和有效性。

　　该研究总共纳入58例慢乙肝患者作为观察对象，其中48例使用ARC-520进行治疗，10例使用安慰剂进行治疗，他们被精确的分配到7个队列中，这些患者中的46例是经过恩替卡韦抗病毒治疗的，12例为未经治患者（HBeAg阴性6例，HBeAg阳性6例）。未经治的患者按照4 mg/kg的计量给与单剂量注射ARC-520，并于同天开始同时口服恩替卡韦。在85天的治疗期间对病毒DNA和病毒蛋白下降的检测，分别是在所有患者中检测qHBsAg和qHBcrAg，在HBeAg阳性患者中检测qHBeAg。

　　结果显示，患者对ARC-520耐受性良好，只有23%的轻度或中度不良反应报道，没有重度或重度的药物相关而/或导致停药的事件。

　　未经治的慢乙肝患者中，6例HBeAg阴性慢乙肝患者中的5例，6例HBeAg阳性中的1例在经过平均11天的治疗便达到了HBV DNA低于检测下限。HBeAg阳性血清水平在检测下限以上的HBV DNA最大的下降了 5.0 log (平均最多 4.2log)。

　　两种不同类型的 qHBsAg 下降情况：6例HBeAg阳性慢乙肝患者中的5例在注射ARC-520后出现快速的抗病毒效应，6例HBeAg阴性中的5例在注射ARC-520后数周方才出现迟发性的抗病毒效应。一例过度慢乙肝患者在治疗早期成为HBeAg阴性并获得快速的qHBsAg应答。

　　对于qHBsAg，在HBeAg阳性患者中病毒抗原最多的下降了1.9 log（平均1.5），而 qHBcrAg，最多的下降了1.8 log（平均为1.4），对于qHBeAg则最多的下降了2.0 log （平均为1.6）。在HBeAg阴性患者，qHBsAg最多的下降了0.4 log （平均为0.3）。

　　5/6的HBeAg阴性患者HBcrAg低于检测下限（BLOQ）；1例HBeAg在可检测水平的则拥有0.7 log 的 HBcrAg下降。所有的慢乙肝患者中，在单剂量注射ARC-520后 qHBsAg 下降的持续时间都大于57天。

　　该研究结论认为，ARC-520在未经治慢乙肝患者中耐受性良好；ARC-520 + 恩替卡韦(ETV)对HBV-DNA的抑制起着协同作用；研究观察到ARC-520能有效的抑制cccDNA源性mRNA，促使病毒蛋白下降达到 2.0 logs (99%)；在HBeAg阳性未经治慢乙肝患者，所有的病毒蛋白都获得有效抑制，而在HBeAg阴性患者中较少的qHBsAg下降被观察到相较于qHBcrAg；这一研究发现跟HBeAg阳性未经治慢乙肝患者中有较多的cccDNA源性病毒蛋白的产生和HBeAg阴性未经治慢乙肝患者中有更多的来自整合DNA的qHBsAg产生的研究结果是一致的；在HBeAg阴性患者中，这些病毒蛋白下降的变化跟ARC-520在黑猩猩中的表现是一致的；有关ARC-520在慢乙肝中HBsAg血清学清除的研究还在进行中。

注：该文章来自2016EASL论文摘要集

作者: wwwkkk83 时间: 2016-4-1 09:07
来自法国里昂大学和Replicor 公司科研人员联合发布了一项有关乙肝新药 REP 2139-CA 联合核苷（酸）类似物用于慢乙肝临床治疗的最新科研进展。

　　该研究结果显示，联合使用REP 2139和TDF或者 ETV可有效清除乙肝病毒，这表明一种无干扰素联合治疗方案可能促进及加快HBV感染的抗病毒反应。并且，这种联合治疗方案能够实现血液及肝组织中感染的持续控制，使肝组织中的DHBsAg持续减少或清除，说明在慢性感染患者中可能会出现类似效应。

　　近期研究表明核酸聚合物 REP 2139能阻断感染肝细胞释放亚病毒颗粒。而且，使用核酸聚合物（NAP）治疗，可有效清除DHBV感染的鸭及HBV感染或者HBV/HDV共感染的慢性患者循环血中的乙肝表面抗原（HBsAg）。该研究联合使用REP 2139-Ca和替诺福韦酯（TDF）或者恩替卡韦（ETV）治疗DHBV感染模型，对能否有效控制肝脏中的慢性感染进行了探究。

　　研究人员将DHBV感染的模型随机分为4个治疗组：生理盐水组（IP）；REP 2139-Ca组 (10 mg/kg IP QD)； TDF组(15 mg POQD)； REP 2139-Ca + TDFz组；REP 2139-Ca + TDF + ETV组 (1 mg PO QD)。治疗4周，所有感染模型随访8周。通过ELISA检测血浆DHBsAg浓度及qPCR检测病毒载量。解剖感染模型qPCR检测肝组织DHBV DNA以及cccDNA。免疫荧光染色检测肝内DHBsAg。

　　研究结果显示，在REP 2139-Ca + TDF或者 REP 2139-Ca + TDF+ ETV治疗组，感染模型的抗病毒的动力学反应更快，血浆DHBsAg和DHBV DNA更能快速清除。有趣的是在停药后的两个月只有在REP 2139治疗组中出现了持续感染控制（FC），在TDF治疗组中并没出现。FC的出现与抑制血浆DHBsAg和DHBV DNA以及减少肝组织中的DHBV DNA和cccDNA相一致，在联合治疗组中更明显。而且，FC与低于检测下限的DHBsAg相关，在大多数接受 REP 2139-Ca + TDF或者 REP 2139-Ca + TDF+ ETV治疗模型中。

　　最后，该研究结果认为，联合使用REP 2139和TDF或者 ETV可有效清除乙肝病毒，表明一种无干扰素联合治疗方案可能促进及加快HBV感染的抗病毒反应。并且，这种联合治疗方案能够实现血液及肝组织中感染的持续控制，使肝组织中的DHBsAg持续减少或清除，说明在慢性感染患者中可能会出现类似效应。

注：该文章来自2016EASL论文摘要集

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