Nature：牛津大学研究人员解析高效抗埃博拉病毒药物机制 - 中国病毒学论坛|我们一直在坚持！

在病毒界中，埃博拉病毒可谓是令人谈虎色变。在过去的30-40年里，西非的多个国家遭到其肆虐，导致“尸横遍野”。预防和治疗埃博拉感染迫在眉睫，但是迄今还没有药物和疫苗得到批准使用。近日，来自牛津大学的研究人员对Zaire亚型病毒的GP全蛋白结构进行了解析，并分析了抗肿瘤药Toremifene与GP蛋白结合位点，揭示Toremifene抗埃博拉病毒作用机制，相关研究成果于6月29号在线发表在国际顶级期刊《自然》杂志上。

埃博拉病毒（EBOV）属于纤维病毒科，是引起人类和灵长类动物发生埃博拉出血热的烈性病毒，其引起的埃博拉出血热（EBHF）是当今世界上最致命的病毒性出血热，感染者症状与同为纤维病毒科的马尔堡病毒极为相似，包括发烧、恶心、呕吐、腹泻、体内出血、体外出血至死亡。埃博拉病毒分五个亚型，即扎伊尔亚型（EBOV-Z）、苏丹亚型（EBOV-S）、雷斯顿亚型（EBOV-R）、科特迪瓦亚型（EBOV-CI）和本迪布焦亚型（EBOV-B）。不同亚型具有不同的特性，EBOV-Z、EBOV-S和EBOV-B对人类和非人类灵长类动物的致病性和致死率很高；EBOV-R对人类不致病，对非人类灵长类动物具有致死性作用；EBOV-CI对人类有明显的致病性，但一般不致死，对黑猩猩的致死率很高。

EBOV可透过与患者体液直接接触，或与患者皮肤、黏膜等接触而传染。病毒潜伏期可达2至21天，但通常只有5至10天。EBOV对化学药品敏感，乙醚、福尔马林、次氯酸钠等消毒剂可以完全灭活病毒感染性；紫外线照射2 min可使之完全灭活。EBOV在血液样本或病尸中可存活数周；4℃条件下存放5周其感染性保持不变，-80℃条件可长期保存。EBOV在常温下较稳定，对热有中等度抵抗力，56℃不能完全灭活，60℃30min方能破坏其感染性。

埃博拉病毒的形状宛如中国古代的“如意”，呈长丝状体，基因组为单股负链RNA。病毒粒子外有包膜，包膜上有糖蛋白GP形成的三聚体，介导与细胞受体的结合起始感染。因此，GP蛋白无疑成为开发抗病毒药的首要靶标。基于治疗性药物的迫切需求，FDA批准药物无疑提供了丰富资源，从中筛选药物可以省去研发和临床试验所需的大量时间和金钱，多个实验室设计高通量实验已成功筛选到潜在药物（比如一种心脏病药物和一种抑郁治疗药物能够保护小鼠感染埃博拉病毒，详见帖子http://www.virology.com.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=3587&extra=）。在本研究中，牛津大学的David I. Stuart教授课题组成功获得了分辨率高达2.2 Å的EBOV-Z GP全蛋白结构，对GP蛋白在介导膜融合过程前后构象变化进行了解析。David I. Stuart教授课题组结合蛋白热转移试验和结构解析，对9种潜在药物作用机制进行了分析，结果发现抗癌药物Toremifene和止痛药ibuprofen都能与GP蛋白的结合，结合位点位于GP1和GP2亚基之间的空腔。此外，Toremifene还表现出显著降低GP蛋白热稳定性，是一个非常有前景的潜在抗埃博拉药物，而ibuprofen对GP蛋白热稳定作用有限。

这一研究结果对抗癌药物Toremifene在抗埃博拉病毒感染方面的机制进行了回答，通过结合病毒GP蛋白，并降低其稳定性，Toremifene能够阻断病毒入侵过程。GP蛋白高分辨率结构的解析也为基于结构开发抗埃博拉病毒药物提供了基础。