[V科普] 乙肝病毒为何赖在肝里不走 - 中国病毒学论坛|我们一直在坚持！

乙肝病毒又是诸多病毒中的小个子，它通常有大球形颗粒、小球形颗粒和管形颗粒3种形态。其中，大球形颗粒是乙肝病毒的完整形态（如无注明，后文提到的乙肝病毒均指这一形态），直径约42纳米，相当于人类头发丝直径的两千分之一，只有该形态才具有传染性。

在乙肝病毒的蛋白质外壳之外，还有一层由脂质双层和蛋白质组成的囊膜，上面有3种形式的乙肝表面抗原（诱发免疫反应的物质皆可称为抗原）。剥开病毒的衣壳，还有核心抗原和e抗原，这些抗原是乙肝病毒为了识别和入侵肝脏细胞而定制的“准入证”，也是判断一个人是否感染乙肝病毒的依据。

由于没有细胞结构以及生命活动所需的酶，乙肝病毒的生活完全不能自理，它只能走寄生路线，利用活细胞内的资源实现它最基本的生存目标——繁殖。跟细胞生物不同，病毒并不靠细胞分裂、生长发育等方式繁衍后代，而是像工厂生产线一样，以固定的零部件和套路拼装，然后量产下线。因此，医学上把病毒的生殖都称为“复制”。

美国疾病预防控制中心官网资料显示，乙肝病毒进入人体之后，要先找到能让自己白吃白住的宿主——肝细胞。它利用囊膜上的表面抗原与肝细胞表面的受体对接。这样一来，“只认证，不认人”的肝细胞，就会误把病毒视为“自己人”，从而被病毒成功附着。接着，乙肝病毒的囊膜就与肝细胞膜融合在一起，其他部分经过细胞内吞作用侵入细胞质。之后，它脱去衣壳，释放出的DNA钻进肝细胞的细胞核。本来，乙肝病毒的基因组是由长度不等的两条螺旋DNA链围成的环形结构。长链叫做负链，长度恒定，是完整的环状；短链叫做正链，长度不固定，大约是长链的50%～80%，呈C型半环状。到了肝细胞的核中，这条短链就会从细胞核中取材，在自带的DNA多聚酶的催化下，扩增成跟长链一样的环形，成为“共价闭合环状DNA（cccDNA）”，复制工作准备就绪。

接下来，cccDNA借助肝细胞中的RNA（核糖核酸）聚合酶的催化作用，转录出一短一长两条RNA链。短的RNA能编码出表面抗原、e抗原和核心抗原，构成新的乙肝病毒衣壳；长的RNA则在反转录酶（也叫逆转录酶）的催化下，重新变回原来的负链DNA，再以此为模板，造出与它互补的正链。最后，这对DNA与刚刚“出炉”的新衣壳组装起来，一个新的乙肝病毒颗粒就诞生了，它随即离开这个肝细胞，再去寻找下一个目标。

现代医学认为，乙肝病毒如此嚣张地掠夺肝细胞内的资源，对肝细胞本身并没有明确的杀伤作用，但人体的免疫系统可不会无动于衷。当察觉到肝细胞的结构和生理活动不正常时，免疫系统会迅速调兵遣将，展开一场消灭入侵者的战斗。即便打赢了，也是杀敌一千，自损八百。为了对付已经进入肝细胞的乙肝病毒，免疫系统不得不“玉石俱焚”——分泌毒素直接清除掉整个受感染的细胞以保全大局。可以说，很多肝细胞其实是死于“自己人”之手。

当肝细胞死伤太多时，肝脏的运转就该出问题了。比如急性黄疸型乙肝，开始表现出恶心、呕吐、发热、皮疹、关节痛、尿色深黄、食欲不振等症状；3～10天后，巩膜和皮肤出现黄疸，肝肿大，这个过程要持续1～3周；之后黄疸消退，进入恢复期，但在痊愈之前，乏力症状还要持续几周甚至几个月。也有约半数患者在急性感染时并没有症状，但这未必是好事——说明患者的免疫系统对于乙肝病毒的入侵“不作为”。

对于急性乙肝，西医临床上还没有直接针对病毒的特异性治疗手段，而多用辅助性治疗，以补充能量、平衡营养、减少患者的不适。对于免疫功能正常的成年人来说，90%以上的患者都能在半年之内痊愈并彻底根除乙肝病毒。如果病程超过半年，就说明感染者已经转化为形势更严峻的慢性乙肝了。

世卫组织官网介绍，全球的慢性乙肝患者有2.4亿多人。慢性乙肝的直接症状跟急性乙肝类似，但极难根治，病毒会伴随患者一生，可能间歇性发病，也可能造成持续不适，出现肝硬化、肝衰竭、肝癌等严重并发症，致死的风险很高。值得一提的是，感染者转为慢性乙肝的可能性与年龄的增长成负相关。出生第一年最高，感染乙肝病毒的婴儿中有90%会转为慢性乙肝。1～6岁的婴幼儿感染者转为慢性乙肝的可能性下降为30%～50%。这两个时期的患者在成年之后，15%～25%会因乙肝死于肝硬化和肝癌。相比之下，成年乙肝感染者转为慢性乙肝或乙肝病毒携带者的概率则不足5%。

慢性乙肝之所以如此折磨人，是因为cccDNA长期赖在肝细胞核里不走。这种DNA是乙肝病毒复制中重要的中间产物，一旦它在肝细胞核内形成，就具有了高度的稳定性，不管免疫系统和药物治疗的威力多么强大，都难以把这些“钉子户”全部拔掉。“风头”一过，cccDNA又能继续作为模板，利用肝细胞内的资源重新启动生产线，复制出一个个新的乙肝病毒，去感染其他健康的肝细胞。这就是慢性乙肝极难根治的原因。

世卫组织指出，临床上不可能将乙型肝炎与由其他病毒因子引起的肝炎区分开来。要确定一个人是否患上了乙肝，必须通过实验室的血液化验，将乙肝表面抗原、e抗原和核心抗原及其诱生的3种相应的抗体——表面抗体、e抗体和核心抗体一一检测出来。但由于技术原因，一般实验室无法检验核心抗原，3对抗原抗体就少了一项，因此医院化验乙肝病毒的标志是乙肝5项，俗称“两对半”。如果患者的表面抗原、e抗原和核心抗体这3个指标显示阳性，叫做乙肝“大三阳”，说明体内乙肝病毒的复制比较活跃，但是否引起了严重的肝细胞损伤，还要看肝功能检测情况和患者的自觉症状；如果检测出表面抗原、e抗体和核心抗体阳性，则叫“小三阳”。

“大三阳”与“小三阳”的区别在于：前者是e抗原阳性、e抗体阴性；后者是e抗原阴性、e抗体阳性。e抗原阳性说明乙肝病毒正在复制且具有传染性，相应地，e抗体阳性表示病毒的复制受到人体免疫系统抑制。

“小三阳”往往表示乙肝病毒的cccDNA处于休眠状态，复制进程暂告一段落。这时患者的病情相对平稳，传染性也很小。不过，在某些因素的刺激下，cccDNA仍然有“苏醒”的可能，导致病情反弹。所以，“大三阳”和“小三阳”与病情严重程度没有必然联系，都不容忽视。

慢性乙肝极难去根，所以抗病毒治疗的落脚点就是尽可能延缓肝硬化进程，降低肝细胞癌变风险，减少肝损伤。目前国际公认比较好的、临床应用最多最成功的，是干扰素（有普通干扰素和长效干扰素）治疗和核苷类似物（如拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定）的治疗。

干扰素的本质其实是免疫调节剂，它不直接对付病毒，而是促进免疫系统产生抗体、增强免疫细胞战斗力，从而强化机体抗病毒能力。这种疗法的优点是治愈率高、疗程明确、不会把病毒逼出变异或耐药性，缺点是不良反应常见且明显（如淋巴结肿大、牙龈出血、感官异常等），有使用禁忌症（如心脏病、代偿性肝硬化、自身免疫病）。

核苷类似物的机制是，核苷类似物伪装成核苷酸，骗得病毒“芳心”，却不给病毒提供复制所需的核酸链，从而使病毒的复制终止，也好让免疫系统应付得过来。其优点是口服给药，不容易引发不良反应，特别适合有干扰素禁忌症的患者，不足之处在于停药之后病情容易复发，病毒存在变异和耐药的风险。

从上世纪80年代至今，乙肝疫苗已经是比较成熟的疫苗制剂，目前作为预防乙肝的主力手段在全球推广。通俗来说，乙肝疫苗的机理非常简单，把已经失去感染能力的乙肝病毒抗原注入人体，促使免疫系统产生相应抗体，并记住这些抗原的“体貌特征”。之后，一旦带有这些抗原的活的乙肝病毒真正来袭，免疫系统就能快速出击，分泌大量抗体将入侵的病毒一举歼灭。

世卫组织和美国疾控中心介绍，接种全系列乙肝疫苗后，人体防御乙肝病毒的平均有效率为95%，保护期至少持续20年，还可能终身免疫。0～12个月婴儿接种的有效率，可达98%～100%！因此世卫组织建议，所有婴儿在出生后尽早接种乙肝疫苗。