1983年，科学家们发现人免疫缺陷病毒（HIV）是导致艾滋病的原因，自此开始了对艾滋病疫苗20多年的“追求”。时至今日，关于艾滋病疫苗研究的进展仍十分缓慢。针对相继宣告失败的临床试验，科学家们于近日提出，关于艾滋病疫苗的研究可能需要重返“基础”。 • 艾滋病疫苗研发无法遵循传统思路 • 艾滋病疫苗以细胞免疫途径为靶向 • 艾滋病疫苗的研发需要更多基础研究成果支撑 HIV给疫苗研究出难题 几个月前，美国领导的一项关于艾滋病疫苗的大型临床试验（STEP试验）宣告终止，使得艾滋病疫苗研究面临“重回基础”的困境。 为预防病毒感染所致的疾病，人们成功地研制出了对抗麻疹、流感的疫苗，却为何在艾滋病面前束手无策？HIV其独特的蛋白质外壳（包膜）包被了HIV表面可以与抗体结合的位点。这使得体液免疫的抗体不容易识别并攻击HIV。在HIV感染早期，杀伤T细胞可以识别HIV表面的蛋白序列并攻击该病毒，但是由于HIV的高突变性，它很快可以逃脱杀伤T细胞的“追捕”。以往人们研制疫苗都是通过使用灭活病毒株或减毒病毒株来刺激人体的免疫系统，使得免疫细胞能够识别（主要通过识别其表面蛋白序列）并杀死这些病毒。但HIV的高突变性使得其表面蛋白质序列多变。而减毒HIV注入人体仍然可能导致感染。这些都使得科学家们在研究艾滋病疫苗时不得不另辟蹊径。 艾滋病疫苗研究倾向细胞免疫途径 经过各种尝试，研究者认为，以细胞免疫为靶向的疫苗可能最有希望。 DNA疫苗 1989年，研究者将HIV遗传物质DNA与质粒DNA结合，研制出了DNA疫苗，但是只能引起的较弱的免疫反应。随后，研究者发现，先给予猴DNA疫苗（初次免疫），几周后再给予病毒载体疫苗（加强免疫），免疫效果强于单用其中的任一种。但在Ⅰ期临床试验中，该方案宣告失败。目前研究者正在探索，将DNA疫苗与细胞因子或免疫佐剂联用是否能够加强该类疫苗的免疫效果。 活病毒载体疫苗 活病毒载体疫苗将HIV病毒基因克隆进无害的病毒内，通过该病毒侵染细胞刺激免疫应答。这类疫苗的效果很大程度上取决于病毒载体的属性，包括其所能携带的外界DNA、侵染宿主细胞类型和复制能力等。 一种以腺病毒为载体的疫苗（MRKAd5）曾进入临床试验（STEP试验），宣称能够显著降低人群的感染率和感染者体内病毒载量。但在今年2月举行的第15届逆转录病毒和机会性感染大会（CROI）上，来自美国加州大学旧金山分校的Buchbinder介绍了处于临床Ⅱb 期的STEP试验分析结果。该疫苗在2007年9月被停止接种，因为分析显示，接种该疫苗增加人对HIV的感染危险。 多肽疫苗 多肽疫苗包含HIV蛋白中的部分多肽，这比用整蛋白要便宜和简单，而且能解决HIV突变带来的免疫难题。理论上，该类疫苗可以使得免疫系统识别含有某个多肽序列的所有HIV病毒株，无论其表面蛋白是否相同。 这类疫苗方案曾因为引起的免疫应答微弱被研究者淘汰。但近年，法国科学家将多肽与脂肪分子杂交，大大提高了这类疫苗的免 疫原性（AIDS Res Hum Retroviruses 2000， 16： 655）。目前一种脂多肽疫苗正处于Ⅱ期临床试验中。 但是在这类疫苗的研发中，研究者需要选择将HIV的哪部分多肽选入——选少了可能导致疫苗的免疫效果低下，选多了增加成本，而且带来更多研制困难。 艾滋病疫苗研究的前景 20多年来，有75种艾滋病疫苗进入了临床试验，只有3种疫苗“坚持”到了大规模有效性临床试验的阶段。目前，尚没有一种艾滋病疫苗被证明有效。 更少临床试验 来自新英格兰艾滋病研究中心的Desrosiers认为，现在开展临床试验，花费巨大，然而收效甚微。这些临床试验相继宣告失败，很可能使得志愿者对后续进入临床试验的疫苗失去信心。 更多基础研究 来自美国宾夕法尼亚大学的Nathanson提出应加强基础研究。他提出HIV包被蛋白的突变种类是有限的，可以通过研究尝试找出每一种突变的类型。 除了人类以外，只有大猩猩能被HIV感染，但是不会发展成艾滋病。猴类可以被猴免疫缺陷病毒（SIV）感染，引发类似艾滋病的疾病。科学家将SIV与HIV杂交，得到了名为SHIV的病毒。目前的研究都通过用SHIV感染恒河猴的模型来判断艾滋病疫苗的有效性。将来如果能有更加完美的动物模型，可能减少临床试验的失败率。 一些基础研究得出的新发现可能给艾滋病疫苗研发带来启示。美国学者发现人体细胞内存在天然的抗病毒因子，名为 tetherin。顾名思义，该蛋白能够将新合成的HIV束缚（tether）在其侵染细胞的表面，从而阻止进一步感染 （Nature 2008,451：425）。美国塔夫茨大学的Coffin认为，该研究提出了预防艾滋病的全新机制。(阿信) |
最近，有史以来最具希望的艾滋病疫苗研制失败把科学家们的希望带回原点。20多年的研究，科学家并没给这一问题带来出路，未来，艾滋病的研究方向究竟在哪里又开始变得迷茫起来。 根据世界卫生组织的统计，全世界范围内因传染艾滋病病毒（HIV）已有2500万人死亡，目前的感染人数超过3300万人。目前，艾滋病正在全球范围内迅速蔓延，尤其以非洲和亚洲地区最为严重。据联合国艾滋病规划署和世界卫生组织估计，艾滋病病毒自上世纪80年代在全球流行以来，全球艾滋病病毒感染人数已达5790万，艾滋病病毒的流行正以每天约16000个新感染者的速度在增长，其中15岁至24岁的青少年占了新感染者的一半。 终点又回到起点 最近，美国默克制药公司宣布终止艾滋病疫苗人体试验。因为，默克制药公司研制的艾滋病疫苗既不能防止艾滋病病毒感染，也不能减少已感染者体内的病毒量，甚至有迹象表明这种疫苗还会促进发生感染。这次疫苗研制的失败使研究人员和政策制定者不得不坐下来深入讨论。有观点认为需要更多资金来测试默克公司剩下的疫苗，也有一部分人认为放弃这些疫苗，另起炉灶从头开始则更为明智。 在默克制药公司宣布终止试验的几个月后，几百名研究人员召开会议，为找到HIV疫苗集思广益。美国阿拉巴马州立大学微生物学家比阿特丽斯•哈恩博士在会议上发表演讲。她说：“我们必须得承认，现在还不知道究竟该如何制造出一份艾滋病疫苗，我们多数人的意见认为当前没有什么疫苗能起到有效的保护作用。”哈恩博士是呼吁国立卫生研究院大幅削减对现有实验疫苗财政支持的众多顶尖科学家之一，这些科学家认为应将这些钱用于基础研究，从而探寻疫苗研制新路。 放弃还是坚持 世界卫生组织的官员抱怨说，因为5年来国会资助的资金有限，他们不得不削减对年轻研究者的财政支持，而这些年轻人很有可能带来新思维。 “容易做的事情都已经干完了。”宾夕法尼亚大学宾州艾滋研究中心詹姆斯•豪客博士说。科学家召开的这次会议一部分是科学战略研讨会，另一部分是讨论某一个领域进展迟滞的分组讨论会。几名顶级科学家，包括国立过敏与感染疾病研究院的领导安东尼• 福奇博士做出了比较极端的评论，他认为艾滋病疫苗可能永远都找不到。豪客恳请他们勇于面对默克公司的失败以及以前类似的失败。“一切还在掌控之中，这只是过程的一部分，我们虽然不愿意接受它，但不能终止资助它，这仅是一次失败。”普林斯顿大学微生物学教授安得尔•穆罕默德博士和豪客站在同一战线，他说：“现状和将来都不会影响我们继续。”然而，福奇发表了更为激烈的言论，他认为所有的事情都已经一目了然，为什么还要继续，并补充说现在需要把更多资金投向可能导致发现新疫苗的基础领域。 敢问路在何方 3月底，几个支持艾滋病研究的团体呼吁美国政府放弃艾滋病疫苗研究。美国艾滋病健康基金会主席哈马扬•可汗路博士认为将这些钱用于艾滋病检查和治疗更有利于抑制艾滋病的传播。“目前，关于艾滋病疫苗所有的临床实验都没有结果，也没有留下关于将来怎么办的任何线索。”可汗路说。 其实赞成完全放弃疫苗研究的研究人员也并不多，但研究人员称他们的工作正处于十字路口。 “让我们完全放弃已做的工作，而去做其他事情简直是有病。”穆罕默德说。他向科学家听众展示了一张幻灯片，并引用了二战时丘吉尔对英国学生演讲时所说的一句著名的话：“永不放弃。永不放弃。永远不，永远不，永远不，永远不。” 尽管艾滋病疫苗研究未来未卜，艾滋病还在继续传播，但是，遏制艾滋病的蔓延已成为许多国家政府的当务之急。据悉，联合国2000年6月27日首次把艾滋病列为“安全危机”，一场防治艾滋病的全球战争依旧继续。 |
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