2017年8月22日/生物谷BIOON/---本期为大家带来的是疫苗的研究与开发相关领域的最新研究进展，希望读这个朋友们能够喜欢。
1. JICR：突破！科学家鉴别出开发新型流感疫苗药物的潜在靶点！
doi：10.1089/jir.2017.0032
最近，一项发表在国际杂志Journal of Interferon & Cytokine Research (JICR)上的研究报告中，来自加拿大多伦多大学的研究人员通过研究揭示了NS1蛋白抑制机体应对病毒感染的免疫反应的分子机制，NS1是A型流感病毒（甲型流感病毒）产生的一种特殊蛋白质。
文章中，研究人员表示，对缺失NS1蛋白的A型流感病毒进行工程化操作或许就能够帮助开发出一种减毒活疫苗，并且还能够开发出新型的抗病毒药物来靶向作用NS1蛋白。相关研究题为“Interactions Between NS1 of Influenza A Viruses and Interferon-α/β： Determinants for Vaccine Development”。
甲型流感病毒是一种常见且最容易发生变异的流感病毒，病毒基因变异后能够感染人类，感染者的症状主要表现为高热、咳嗽、流涕、肌肉疼痛等；研究者Ben Wang表示，这项研究中，我们检测了人类机体抵御诸如病毒等感染性因子的第一道防御机制，即干扰素α/β（IFNα/β）的反应。同时研究人员还研究了干扰素α/β对A型流感病毒复制的影响，以及NS-1抑制机体扰素α/β产生的机制，研究者认为，利用扰素α/β或潜在阻断NS-1的活性或许能够帮助开发抵御A型流感病毒感染的新型疗法。
最后杂志主编Ganes C. Sen博士点评道，流感病毒如今依然是引发人类发病率和死亡率上升的主要原因，本文研究结果对于科学家们后期开发抵御诸如流感病毒等多种病毒的新型疗法提供了新的思路和研究线索。
DOI: 10.1128/mBio.00669-17
最近一项研究开发出了新型的抵抗季节性流感的疫苗，这一技术或许能够加快起效的速率以及为流感病毒感染提供更好的保护。
几十年来，疫苗生产者们利用鸡蛋生产流感病毒毒株用于疫苗接种。然而，由于人类流感疫苗变异速率过快，因此生产的疫苗难以满足实际的需求，保护效果也不佳。
对此，来自杜克大学的研究者们开发出了一种方法，能够让人类流感病毒在生增殖过程中不发生变异，从而使得生产出的疫苗能够在较短的时间范围内对靶标产生较高的亲和力。相关结果发表在《mBio》杂志上。
“我们解决的这一问题，是所有疫苗相关工作者们都不得不承认的现实问题，即疫苗毒株在鸡蛋中生产的过程中会发生突变”，该文章的通讯作者，来自杜克大学医学院的Nicholas S. Heaton博士说道：“这一研究能够帮助生产出更廉价且更高效的病毒毒株”。
流感病毒一直以来的预防效果都不理想，这主要是由于流感病毒变异过快。每年WHO都会下发通知，告诉大众当年的流行毒株的基因型，从而有利于当季疫苗的合理开发。然而，由于追踪流行性病毒需要几个月的时间，而病毒在这一过程中往往还会发生变异，因此开发出的疫苗效果仍不佳。
此外，由于病毒入侵人类细胞所识别的受体与其在鸡蛋中生长时使用的受体并不一样，因此其表面的HA蛋白的特征也会发生改变。因此，Heaton等人试图开发新型病毒毒蛛，使其既能够在鸡蛋中生长，也能够产生具有保护性的HA蛋白。为了达到这一目的，作者将两种不同的HA蛋白在同一毒株中表达。
小鼠试验结果表明，这种“二价”的病毒能够起到与单价病毒相当的保护效果。此外，对于人类特异性HA蛋白来说，病毒在鸡蛋中生产的过程中均没有发生任何突变。
当然，该技术目前离实践还存在一定的距离，但研究者们希望能够为2017-2018年的流感疫情起到积极的保护作用。
3. Science：重大突破！构建出急性和慢性HCV感染小鼠模型，为开发丙肝疫苗铺平道路
doi:10.1126/science.aal1962
俗话说，一分的预防胜于十分的治疗。就丙肝病毒（HCV）感染导致的丙型肝炎而言，它可能更是如此。全世界将近有7100万丙型肝炎患者，这种疾病如果不加以治疗的话，就可能导致肝硬化和肝癌。
原因在于这种疾病没有表现出外在的迹象，而且80%以上的患者未被诊断出。因此，尽管一种有效的治愈方法确实存在，但是最需要的还是一种第一时间就阻止感染的疫苗。
几十年来，美国洛克菲勒大学病毒学教授Charlie Rice一直在努力开发这种疫苗；事实上，他之前的一项研究导致开发出一种治愈HCV感染的方法，这种方法在2015年首次面世。但是他的研究和这个领域因缺乏能够被用来研究HCV与免疫系统之间的相互作用的动物模型而受到阻碍。
如今，Rice和他的同事们发现一种在啮齿类动物中模拟这种疾病的方法。在一项新的研究中，他们描述了他们如何发现一种与HCV存在密切亲缘关系的病毒，该病毒能够感染大鼠和小鼠。他们发现这种新的动物模型再现人丙型肝炎的很多特征，这一突破应当加快HCV疫苗研究。相关研究结果发表在2017年7月14日的Science期刊上，论文标题为“Mouse models of acute and chronic hepacivirus infection”。
一项突破
全世界的科学家们严重依赖动物模型来研究人类疾病。论文第一作者、Rice实验室研究员Eva Billerbeck解释道，“我们需要利用动物观察这种疾病在一段时间后的进展情况和监控免疫系统如何作出反应。这对HCV是不可行的，这就使得我们的研究非常困难。”
问题在于HCV是一种高度特异性的病毒，仅感染人类和黑猩猩。这意味着科学家们必须依赖来自被感染者的血液样品和肝活组织样品来研究这种疾病。这些有限的并不常见的样品仅提供关于这种疾病如何进展的部分信息，并且使得很难测试新的疫苗。
不过，在2014年，一项意想不到的突破出现了。当在研究感染纽约市街道上常见大鼠的病原体时，美国哥伦比亚大学教授Ian Lipkin发现了一种与HCV属于相同病毒科的啮齿类动物肝炎病毒。Lipkin和他的同事Amit Kapoor快速地与Rice实验室分享了这种病毒，希望它能够让他们构建出这种疾病的啮齿类动物版本。
急性和慢性HCV感染小鼠模型
对很多现代生物学研究而言，小鼠是优选的动物模型，而且一系列遗传工具和技术使得开展机制上的研究成为可能。Rice和他的团队着手探究了这种大鼠病毒是否也能够感染小鼠。他们从大鼠中分离出这种肝炎病毒，然后让标准的实验室小鼠接触这种病毒。这项实验成功了：这些小鼠产生一种模拟着人HCV感染很多特征的肝炎病毒感染。
不过也有一种显著不同之处。Billerbeck解释道，“在丙型肝炎患者中，HCV感染有两种结果。起初，它是急性感染，一小部分患者会从这种感染中完全康复过来。然而，大多数患者进展到慢性感染，若不接受治疗，这种疾病将继续影响他们。”Rice和他的团队发现具有健康免疫系统的小鼠经历急性感染，随后康复过来，而免疫缺陷的小鼠产生慢性感染，即便在恢复它们的免疫系统之后，也是如此。
如今，这些研究人员正在利用他们的新的动物模型阐明HCV感染如何进展和理解人体如何作出反应。Rice说，“这项研究将有助揭示肝脏感染机制、病毒清除机制和疾病机制。随着我们努力开发和测试能够有助最终根除全世界HCV感染的疫苗，这应当是被证明是有价值的。”
doi:10.1016/j.cell.2017.06.040
在一项新的研究中，来自美国国家卫生研究院（NIH）、华盛顿大学圣路易斯分校医学院和德克萨斯大学加尔维斯敦医学分部等研究机构的研究人员发现在怀孕期间给雌性小鼠接种寨卡病毒疫苗能够保护它们的正在发育的胎儿免受感染和出生缺陷。相关研究结果发表在2017年7月13日的Cell期刊上，论文标题为“Vaccine Mediated Protection Against Zika Virus-Induced Congenital Disease”。论文通信作者为华盛顿大学圣路易斯分校医学院医科教授Michael S. Diamond博士、NIH旗下国家过敏与传染病研究所研究员Theodore C. Pierson博士和德克萨斯大学加尔维斯敦医学分部生物化学与分子生物学教授Pei-Yong Shi博士。
尽管利用动物模型开发疫苗取得快速的有希望的进展，但是这项研究是首次证实潜在的疫苗能够保护胎儿免受感染。
Shi说，“在这项研究中，我们首次在一种小鼠模型中证实在怀孕期间给母鼠注射两种不同的潜在疫苗会阻止它们的胎儿感染上寨卡病毒。基于这些数据，我们认为还必须在人体中评估这些疫苗阻止出生缺陷的能力。”
尽管寨卡病毒感染通常导致健康的成年人和儿童出现温和的症状，或者不会导致症状出现，但是正在发育的胎儿患上头小畸型（microcephaly）和其他疾病的风险给全世界带来健康危险。感染上寨卡病毒但从没有表现出任何疾病症状的女性在怀孕后可能仍然生下头小畸型的婴儿。
在怀孕之前，这些雌性小鼠接受这两种潜在疫苗中的一种疫苗的接种，随后在它们的怀孕期间让它们接触寨卡病毒。Shi和同事们很少或几乎没有发现寨卡病毒在接受疫苗接种的怀孕小鼠（包括它们的胎盘）中或在它们的胎儿体内存在的证据。
Shi说，“具有能够保护怀孕的女性和她们的未出生的婴儿的寨卡病毒疫苗将会改善在寨卡病毒流行的区域避免出生缺陷和其他影响的公共卫生行动。”
doi:10.1016/S0140-6736(17)31449-6
近日，来自新西兰的研究人员报告，一种保护人们有效抵御性传播疾病—淋病疫苗的开发或许距离我们又近了一步。这或许是一大好消息，因为目前研究人员并没有有效的疗法来帮助有效控制淋病的传播和发展，而抗生素是唯一可用的疗法，但如今耐药性的淋病病原体淋病奈瑟球菌已经出现了。
来自奥克兰大学的研究者Helen Petousis-Harris表示，尽管我们付出了大量努力，但在临床上淋病疫苗的开发已经有100多年没有发展了，如今我们发现了一种新型疫苗能够防止三分之一的人群被感染；虽然距离完美还很遥远，但至少这给研究者了一个正确的方向。这种名为MeNZB的疫苗，在2004至2006年间能够有效控制新西兰脑膜炎的流行，如今已经不再使用了，但被认为能够提供针对淋病免疫反应的疫苗抗原却包含在最近开发的4CmenB疫苗中，该疫苗目前在很多国家中正在使用。研究者发现，接种MeNZB疫苗的人们相比不接种的人们而言感染淋病的可能性较低（41%vs51%）。
Petousis-Harris表示，我们观察发现，淋病发病率的下降似乎和使用脑膜炎球菌B类疫苗直接相关，而且这种疫苗的确能够在很长一段时间里帮助机体有效抵御淋病，接种人群中大约有三分之一都被保护了。如果考虑诸如种族、性别等因素后，研究者发现，接种疫苗能够降低个体淋病患病率高达31%；研究者认为，如果能够开发出一种新型疫苗抵御多种引发淋病的病原体，那么这对于改善人们的健康或许至关重要。
由于当前耐药菌株的出现，研究人员迫切需要开发出一种能够真正发挥作用的疫苗，这项研究中，研究人员在一项较大的免疫计划中收到了100万名接受MeNZB疫苗人群的相关信息，同时研究者收集年龄在15-30岁被诊断为淋病或感染衣原体的人群的相关数据，所有个体都能够获得MeNZB疫苗的接种，相关数据来自新西兰11个诊所，相关研究刊登于国际杂志Lancet上，文章中，研究者对1.5万名个体进行了分析，其中有超过1200名个体患有淋病，超过1.24万名个体感染了衣原体，而其中1000名个体均患上了上述两种疾病。
如今开发能够有效抵御淋病的新型疫苗非常困难，比如水痘、麻疹、腮腺炎等疾病，如果感染了上述疾病，我们机体就会天然对其产生免疫力，这也就是为何疫苗能够成功抵御疾病的机制；然而对于淋病而言，即便感染了这种疾病也不会让机体产生免疫力，这就使得疫苗开发变得非常困难。来自华盛顿大学的研究者Hunter Handsfield并不认为这项研究结果能够足以让人们接种疫苗来减少感染淋病的机会，他指出，这种疫苗或许并不能用来控制淋病，后期研究人员还需要进行更为深入的研究来探索淋病疫苗开发之路。
6. Immunity：重大进展！开发出最优的HIV疫苗递送模式
doi:10.1016/j.immuni.2017.05.007
HIV已不再占据头条新闻，这主要是因为抗逆转录病毒药物的成功开发已将HIV病毒感染导致的艾滋病（AIDS）转化为一种慢性的可控制的疾病。然而，当前在全世界大约0.367亿名HIV感染者中，仅约一半的人能够获得控制这种病毒所需的药物。与此同时，新的HIV感染率持续保持在非常高的水平，这突出强调了需要开发一种预防性疫苗。然而，几十年来，人们都不能够成功地开发出一种有效的HIV疫苗。
在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所（TSRI）和拉荷亚过敏症与免疫学研究所（La Jolla Institute for Allergy and Immunology）的研究人员证实优化HIV疫苗递送模式和时间安排在诱导一种临床前模式动物产生保护性免疫反应中发挥着至关重要的作用。相关研究结果发表在2017年6月20日的Immunity期刊上，论文标题为“Elicitation of Robust Tier 2 Neutralizing Antibody Responses in Nonhuman Primates by HIV Envelope Trimer Immunization Using Optimized Approaches”。论文通信作者为拉荷亚过敏症与免疫学研究所疫苗开发部门教授Shane Crotty和斯克里普斯研究所教授Dennis R. Burton博士。
这些最新的发现是十几个研究团队多年来潜心地开发、改进和研究忠实地模拟在HIV病毒表面上发现的一种蛋白刺突物的人工蛋白三聚体取得的成果。
这些重组蛋白三聚体（他们称之为SOSIP）在早前的较为小型的非人灵长类动物研究中是不可靠的。非人灵长类动物（特别是恒河猴）被认为是用于HIV疫苗研究的最为合适的临床前模式动物，这是因为它们的免疫系统与人类免疫系统最为相似。
论文共同第一作者、Crotty实验室研究员Colin Havenar-Daughton博士解释道，“这些动物的免疫反应并不是非常强健的，而且一些动物一点都不会作出反应。这就让人产生极大的担忧：在人体临床试验中，这种免疫原不会触发所有人一致性地产生有效的免疫反应。”
在可靠地诱导一种中和抗体免疫反应的努力中，这些研究人员并肩地测试了多种蛋白三聚体变体和疫苗接种方案以便确定最佳的疫苗递送策略。
这项研究的设计在很大程度上得益于这些研究人员在之前的一项研究中获得的发现：通过细针穿刺获取淋巴结样品，他们观察到滤泡辅助T细胞协助指导产生抗体的B细胞成熟。在皮下而不通过更加常见的肌肉注射进行疫苗接种，以及在每隔8周而不是更加常见的4～6周进行疫苗接种，会在所有的这些动物中可靠地诱导强劲的功能性免疫反应产生。
在给非人灵长类动物进行SOSIP疫苗接种后，利用一种渗透泵在两周的时间内缓慢地释放这种HIV疫苗会导致迄今为止测量出的最高的中和抗体滴度。尽管渗透泵并不是一种实用的疫苗递送方法，但是它们反映了一个重要的观点。论文第共同一作者、Burton实验室研究生Matthias Pauthner说，“依赖于我们如何注射疫苗，因不同的疫苗接种途径产生的差异远比我们预期中的要大。如今，我们能够将我们的发现应用于临床试验之中。”
7. European Heart Journal：新型疫苗可有效降低胆固醇，抵抗心血管疾病的发生
DOI: 10.1093/eurheartj/ehx260
根据最近一项研究，一类用于降低血液中胆固醇含量，缓解脂肪过高引发的动脉血管过窄的疫苗类药物在小鼠水平的试验结果良好，目前正准备进行I期临床试验。
该文章发表在最近一期的《European Heart Journal》杂志上，这一研究首次证明该疫苗能够在遗传修饰的小鼠中诱导抗PCSK9的抗体的产生。PCKS9是一类酶，主要作用是阻止低密度脂蛋白的清除。
血液中低密度脂蛋白胆固醇含量的升高，一方面是由于遗传因素，另一方面是由于饮食以及生活习惯。这一症状会导致患心血管疾病风险的增高。目前，由于动脉粥样硬化导致的心血管疾病的死亡几率已经远远超出了感染性疾病。一些药物，例如他汀类，能够起到降低低密度脂蛋白的效果，但需要经常性的服用，而且在一些患者中还会出现副作用。目前刚刚得到批准的降低胆固醇的药物是靶向PCSK9的单克隆抗体。该药物效果显著，但缺点在于维持周期较短，因此用药成本较高 。
最近发表的这一文章则表明AT04A疫苗，在给小鼠皮下注射之后，能够降低因摄入高脂饮食而产生的动脉粥样硬化症状。此外，该疫苗所诱导产生的抗体水平能够在相当长的一段时间内维持较高水平。
PCSK9由肝脏产生，它能够锁住胆固醇受体，从而降低其清除低密度脂蛋白胆固醇的能力。注射疫苗之后，AT04A能够诱导机体产生大量的阻断性PCSK9抗体，因此LDL胆固醇受体的活性得到上调。
2015年，奥地利维也纳大学开始了相关的I期临床试验，检测了AT04A疫苗在健康人中的毒性与活性，相关结果预期于今年年底完成。（生物谷 Bioon.com）
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