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标题: [转移贴]抗乙肝病毒药物的比较 [打印本页]

作者: viruskiller 时间: 2015-8-15 10:30
标题: [转移贴]抗乙肝病毒药物的比较
原贴由pumcpzg 发表于 2009-10-17 09:07

1：干扰素（普通干扰素、长效干扰素）：疗效与麻烦同在的“富人药”

　　有人将干扰素的出现誉为乙肝抗病毒药物的第一个里程碑，从上个世纪八十年代末九十年代初起，干扰素广泛应用于乙肝治疗，也标志着历史推进到“干扰素时代”。刚刚出道的干扰素便带给人们不小的惊喜，显示出前所未有的疗效。经过干扰素正规治疗的慢性乙肝患者，大约有35%以上能达到预定疗效，若在此基础上再联合使用胸腺肽，疗效还可更上一层楼。干扰素是一种注射用2药，药物半衰期短，要维持药效须隔天注射一次，这给病人带来不小的痛苦和不便。2005年，罗氏公司的长效干扰素派罗欣通过美国FDA批准，被正式用于乙肝治疗，使这个问题得到一定程度的缓解，因为它只需每周注射一次。

　　医生们发现，治疗前转氨酶高（但低于正常值的10倍）、DNA指标小于2×108者以及女性患者使用干扰素治疗效果相当的好，此外，病程短、非母婴传播、肝纤维化程度轻且无合并其他肝炎病毒感染者使用效果也相当不错。

　　另外，据高志良教授透露，干扰素还有一项特别的能耐，它居然能使一部分人的乙肝表面抗原转阴，不过这个数量不大，只有3%，而这是拉米夫定等核苷类药物所不能做到的。

　　“路遥知马力，日久见人心”，随着干扰素剂量的不断加大，以及疗程的不断延长，干扰素的缺点越来越清晰地呈现在人们面前。在使用干扰素的开始几天，医生们发现很多病人都像得了重感冒一般：发热、头痛、乏力、全身肌肉和关节疼痛……不过，这种症状在注射三五次后便可消失。

　　有些病人用完干扰素后，发现脱发开始增多，有时拿起梳子一梳，头发便一缕缕往下掉。很多使用者的骨髓受到抑制，血小板和白细胞都会降低，病人感觉很难受。有少部分病人可能出现精神方面的损害，如抑郁、妄想症、重度焦虑。不过，这些不良反应只是在部分病人身上出现，而且其损伤是一过性的，停用后几天到几个月，上述不良反应便可烟消云散。所以，在用药过程中，病人需要密切留意这些不良反应的出现，有异常情况马上告诉医生，这样医生便可根据不良反应的程度来调整剂量和给药频率。肝功能失代偿（转氨酶高于正常值的10倍以上）的病人要特别小心，因为他们一旦用了干扰素，肝功能将发生急剧的损害，出现严重黄疸。

　　高志良教授特别强调，使用干扰素者应密切监测副反应，要每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标。如治疗前就已存在甲亢，最好先用药物控制好，再开始干扰素治疗。另外，应定期评估精神状态，尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。

　　不良反应较多，是限制干扰素广泛使用的一大瓶颈。价格昂贵，则是干扰素的另一大缺点。普通干扰素70块钱左右一支，隔天打一支，一个月下来就耗去一千多块钱。长效干扰素贵得更是惊人，一支的价格在1000～1400元之间，这样一个月下来也要5000多块，优势是一个星期打一次就行了，效果优于普通干扰素。干扰素的疗程至少半年，这半年下来普通干扰素大约要六七千元，长效干扰素大约要三万五。这还仅仅是抗病毒花掉的钱，算上保肝降酶药等其他药物，还有一系列的检查费用，这不是一个普通收入的病人可以轻易承受的。何况，有些病人疗程还不止半年。

2：拉米无限好，只是近黄昏？

　　被全世界普遍认可的乙肝抗病毒药物，除了干扰素之外，还有另一大门派——核苷类药物，这类药物在上个世纪九十年代中后期开始广泛用于治疗乙肝。这一门派的大师兄便是赫赫有名的拉米夫定（商品名“贺普丁”）。拉米夫定被誉为乙肝抗病毒第二个里程碑性的药物。

　　当年，拉米夫定刚出道时风光无限，呼声很高，在很多乙肝病友的记忆中也许还依稀能记起当时的媒体给了拉米夫定怎样的评价——“（拉米夫定）的面世为无数乙肝患者带来了希望与福音”。

　　拉米夫定进入肝细胞内通过抑制HBV过程中必需的酶――HBV聚合酶，有效阻止病毒的合成和复制，适用于HBV活动性复制的慢乙肝成年病人（16岁以上）。拉米夫定起效非常快，很多病人用药大约1周后就后显现疗效，HBV-DNA平均阴转时间比干扰素治疗提前2个月。拉米夫定第二个优点是HBV-DNA下降幅度大，阴转率高，在使用的头2~3个月，DNA一般能下降2~3个对数级，如从107下降到105~104，用到半年左右有超过一半的人DNA都能阴转。拉米夫定第三个优点是适应范围广，由于其毒副作用低，一些病情危重不宜使用干扰素的病例在使用拉米夫定后能够获得较好疗效，加上拉米夫定只需每天口服一粒，较干扰素大为方便。

　　然而，拉米夫定好是好，可是用久了容易使乙肝病毒产生“审美疲劳”，居然可以在拉米夫定的眼皮底下，不屈不挠茁壮成长。是什么让病毒不再惧怕拉米夫定？科学家们仔细分析后发现，原来病毒的基因已出现变异，对拉米夫定已不再“感冒”。

　　随着用药时间的延长，患者发生病毒变异的比例增高，第一年为14%，也就是说使用拉米夫定满一年的病人中，有14%的人再用拉米夫定已经无效；第二年这个数字变为38%；第三年变为49%；第四年变为66%。高变异率限制了拉米夫定的长期应用。有些病人在发生病毒耐药变异后会出现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿。

　　3：阿德福韦：拉米耐药后的新希望

　　拉米夫定的病毒耐药变异问题一直让医生和病人们非常头疼。拉米夫定耐药后该怎么办，人们迫切期待着新的药物出现，阿德福韦（有两种产品，包括国产的“代丁”和进口的“贺维力”）的上市无疑是一场及时雨，让对拉米夫定耐药的病毒株重新低头。

　　其实，阿德福韦在抗病毒能力方面并不比拉米夫定强，甚至可以说弱于后者。这体现在其抗病毒速度没有拉米夫定快，起效时间慢，而且抗病毒的强度不够高。阿德福韦一般使用3个月后才起效，很少在1~2个月DNA就能阴转的。所以阿德福韦一度被列为二线药物，只有在拉米夫定耐药时才替补登场。然而，专家们认为，阿德福韦同样可作为一线药物使用，只不过患者需要有更久的耐心，等待疗效的出现。

　　阿德福韦同样会产生耐药，但出现的机会比拉米夫定更小，出现耐药病毒变异的时间也更晚一些。由于“代丁”和“贺维力”都是2005年才刚刚在国内上市，大多数病人用药尚不满一年，所以关于阿德福韦的耐药问题，国产还缺乏相关资料。贺维力在国外使用较早，参考国外的研究资料，阿德福韦耐药发生率数据是第1、2、3年分别为0%、1.6%、3.1%。

　　阿德福韦还个缺点，就是可能会导致肾功能的损害。阿德福韦上市之前做临床试验时，曾经有4种不同的规格和剂量用在不同的病人身上，有些用量较大的病人（30mg/天）中有部分出现肾功能损害。为此，医生们现在将每天应用的剂量减少到10mg，这个剂量被认为是比较安全的。尽管如此，对于长期应用阿德福韦治疗者，在治疗过程中应当定期监测肾功能。

　　在药店的随访过程中，记者留意到，在拉米夫定的药盒中有这样一句警示性文字：“请遵医嘱用药和停药。”这样一句话，与一般药品的说明有所区别：一般药品只强调了“请遵医嘱用药”，而拉米夫定，则特别地强调了“停药也需遵医嘱”。

　　拉米夫定在使用过程中，没有停药指征之前不能随便停药，否则一停药就容易反跳，轻重程度不一。有的人反跳症状比较轻，只是表现为一过性的转氨酶升高。但是有大约8%的人反跳症状比较严重，出现黄疸和肝功能失代偿，拉米夫定近年来惹出的纠纷和官司基本上都是出在这些病人身上。高志良教授也指出，由于病人依从性较差，经常吃吃停停，停停吃吃，这也是加速拉米夫定耐药的一个重要原因。除了拉米夫定，阿德福韦、恩替卡维也要遵医嘱停药。

　　4：恩替卡韦：令人惊喜的一匹黑马

　　乙肝新药上市的步伐，并不是到阿德福韦便嘎然而止，如果说2006年乙肝抗病毒药物带给人们最大的惊喜是什么，那非恩替卡韦（商品名“博路定”）莫属。

　　恩替卡韦于2005年底通过中国食品与药品监督管理局（SFDA）审批，并于2006年初在中国上市。高志良教授说：“恩替卡韦的抗病毒效力是拉米夫定的300倍。”。
据介绍，恩替卡韦的生产厂商、制药界巨头施贵宝公司做了一项世界多中心的临床试验，即对比恩替卡韦与拉米夫定，结果无论是肝组织学、e抗原转阴还是病毒DNA数量转阴，恩替卡韦均优于拉米夫定。恩替卡韦抑制病毒速度快，亦不反弹，组织学改善显著。当然，抗病毒效力是否真有宣传的那么强，我们还需拭目以待。

　　恩替卡韦抗病毒效力既然如此之强，那医生们岂不是都“情不自禁”用上恩替卡韦，那拉米夫定、阿德福韦……岂不是通通成了过眼云烟？

　　“恩替卡韦价格太高，根据中国国民的经济情况，它近几年都不会取代拉米夫定。”高志良教授分析道。

　　是的，恩替卡韦的价格的确高得令人咋舌——39.2元/片（每天口服一片），足足是拉米夫定的2.5倍。他们的差价太大，对于国内多数老百姓来说，这个差别是难以接受的。虽然恩替卡韦DNA转阴的速度较快，一般是一周左右，而拉米夫定大约要三四周，为了省钱，很多人还是不在乎拉米夫定的抗病毒作用较恩替卡韦缓的事实。况且对于很多初治病人，拉米夫定还是有效的，而且很多医生习惯用拉米夫定，并且积累了相当的用药经验。

　　也许很多人要问，难道中药就不能用于抗病毒吗？这也正是目前中药抗病毒所面临的尴尬局面。中药抗病毒的效果，在临床上已经被很多医生和病人所接受。如从中药苦豆子中提取的苦参素，已制成静脉内和肌肉内注射及口服制剂，对于改善肝脏生化学指标及抗乙肝病毒具有一定的作用。然而，高志良教授委婉而客观地指出：“这些中药里的多数药物缺乏严格的随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步验证。”

　　目前，世界各大药厂都在紧锣密鼓地进行其他乙肝药物的研制和各期临床试验，不要过多久，市场上还会出现更多的乙肝新药，如韩国的克拉夫定，等等。到时，医生和病人有了越来越多的选择。

　　五种药物，有没有绝对“大腕”？

　　也许很多人要问：“乙肝抗病毒药物现在有这么多，我该如何选择呢？”

　　实际上，抗病毒药物并没有谁是真正绝对的“大腕”，它们各有利弊和优劣，使用的适应症、剂量、疗程以及不良反应各不相同，所以正确掌握乙肝抗病毒治疗的药物选择、治疗时机以及疗程格外重要。

　　“治疗前应做肝穿。患者在进行抗病毒之前最好先做一次肝穿检查，明确肝组织内病毒分布及数量、肝脏组织炎症和纤维化程度，以决定使用哪种抗病毒药物和抗病毒治疗方案。”

　　如果是首次使用抗病毒治疗，以上几种抗病毒药物，选择其中一种进行治疗都可以。但是需要和病人密切协商，医生应充分了解根据病人的经济、身体、工作、生活、婚姻、生育等等情况，选定最为合适的治疗方案和药物，由于抗病毒治疗时间长、投入精力、物力、财力巨大，治疗方案一定要切实可行、实事求是。“具体选用，需要注意以下几个问题：有明确家族乙肝背景（垂直传播，即母亲在妊娠分娩时传给孩子）者，干扰素效果不佳；如肝功能失代偿阶段（晚期肝硬化）、高黄疸者不能使用干扰素；拉米夫定最好不要用于儿童；阿德福韦最好用于拉米夫定治疗发生病毒变异者。拉米夫定可用于肝功能失代偿的病人。重型肝炎、肝硬化腹水的病人如果乙肝病毒复制指标为阳性，可以选择拉米夫定和恩替卡维。”

　　患者进行抗病毒治疗前，最好和医生探讨病情，包括病毒复制指标，肝脏功能状态，肝脏组织病理表现，的确需要抗病毒治疗，不要轻易错过抗病毒治疗的时机。同时患者也因清楚利害轻重：第一，抗病毒治疗要冒一些风险，如有些患者抗病毒治疗的钱可能会肉包子打狗——有去无回；第二，有一部分即使做了抗病毒治疗，病情还是不能很好地控制。

　　担忧的声音

　　对“真正的”抗病毒药物有一定了解的慢性乙肝患者，存在着种种的疑虑，主要是以下三种，这使得他们在抗病毒治疗大门外徘徊不定，担忧不已。

　　“应用拉米夫定最可怕的就是产生乙肝病毒变异，一旦变异病情将加重甚至死亡。”

　　变异却并非洪水猛兽，专家们研究发现，发生变异后可有如下几种情况：①已获疗效（DNA转阴），病人没有不适感，转氨酶也不升高。这时可继续用药，不必停。②转氨酶轻度升高，但低于用药前水平，病人没有症状。也可继续用药。③除转氨酶轻度升高外，病毒指标如HBV DNA也有轻度升高，但仍低于用药前水平。还可继续用药，不必停。前3种情况多见，占变异病例的70％。④转氨酶明显升高，HBV DNA也明显升高，这时需要停药或更换其他药物。

　　许多乙肝病人长期服用拉米夫定，多年后出现了乙肝病毒变异，这时乙肝病毒复制指标再次转阳，肝功出现异常，此时不要轻易停用拉米夫定，防止野生毒株的反跳，此时可以加用阿德福韦，与拉米夫定并用一个月，之后停用拉米夫定，长期使用阿德福韦抗病毒治疗，阿德福韦出现病毒变异的概率很小。

“拉米夫定用了就停不掉，停了就复发”。

　　这不是事实。所有抗病毒药物都是有疗程的，不会一辈子用下去，在专科医生指导下可以如期停药。停药后有可能复发，但不是必然复发。乙肝复发问题的确没有解决，复发率可达到30％～50％。不过，复发后再度应用抗病毒药继续有良效，这就是抗病毒药物应用的反复性。怎样看待乙肝的复发？复发是指康复阶段后病情又反复了，你不能小看这个“康复阶段”，有了这一阶段，就阻止或推迟了向肝硬化的进展，为防止发生肝癌(专题访谈咨询)立了功。因为目前还没有“一劳永逸”的药物，不用抗病毒药物，真正的“康复阶段”都没有，况且，并非人人都会复发。实际上，不少复发者存在用药不规范、滥用药、过多用药、饮酒、生活不规律等问题，如注意到这些问题，复发是可能减少和预防的，有许多慢性乙肝病人就没有经受“复发”的挫折。

　　“用了拉米夫定耐药，再上阿德福韦，阿德福韦不行就上恩替卡韦，以后抗病毒药真的就不能停吗？那岂不是陷入到一个无底洞之中去了吗？”

　　这个顾虑反映了乙肝病人的普遍心声，很多人担心现在的抗病毒药物“能上不能下”，不能随便停药，要求长期甚至终生服药，可能永远没有终点。等哪天病毒变异了，还得上下一个。这悲惨的场景就好像没抗病毒的时候，属于老老实实呆在岸上的安全者，抗了病毒则就是上了抗病毒药物的“贼船”：上得去，下不来，以后不得不抗……于是，各种称呼就出来了：拉米夫定那阵就叫“上了拉米夫定的贼船”，以后可能还有“上了阿德福韦的贼船”，或是“上了恩替卡韦的贼船”……

　　高志良教授对“无底洞”一说亦不完全否认，的确有相当多的病人在拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦之间不停轮换，抗病毒治疗始终停不下来。迄今为止，还没有抗病毒药物能够理想地清除乙肝病毒，所以就必须换药，我们只能慢慢等待更好的抗病毒药物的出现。

　　但他同时一针见血地指出问题的核心：将这么多钱砸向拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦……，是为了为抑制病毒、保护肝脏、延缓肝硬化肝癌争取更多的时间。有部分病人吃完拉米夫定（或阿德福韦，或恩替卡韦等）已经成功地抑制了病毒；另一部分病人不幸出现耐药情况，这些人就不得不一直治疗下去，用更先进更高级的药物继续维持抗病毒治疗。抗病毒治疗与否，其重症肝炎发生率、死亡率有非常显著的差异。

　　“并非所有的病人都会掉到无底洞中去。”高志良教授如是说。而这，相比于将钱砸向那些毫无保障，未被证实效果的保健品、乱七八糟的药品上面，要明智得多。

　　那么，抗病毒，抗到什么时候才到头？高教授告诉记者，这其实就是治疗终点的问题。拉米夫定和阿德福韦，都有停药的指标。“大三阳”要转到“小三阳”，“小三阳”要治疗到乙肝病毒DNA连续两年阴性，达到这个目的后还是有一部分病人可以停药的。

　　有治疗指征的大三阳病人变为小三阳后，再连续使用半年抗病毒药就可以把药停掉，如果其病毒DNA观察一年都是阴性的，这种病人今后复发的机会较少。不管是拉米夫定、阿德福韦还是恩替卡韦，如果没转到小三阳，那就得一直吃下去，否则停药后病情就可能反跳。若已转成小三阳，一般不反跳。

　　对于有治疗指征的小三阳病人，DNA转阴后至少还要服用两年的抗病毒药。

　　高教授最后指出，抗病毒虽是乙肝治疗中最重要的环节，但并非治疗的全部，一般在抗病毒的同时也要结合1~2种护肝降酶药，以求更全面的治疗效果。

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