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标题: 新药研发的项目选择 [打印本页]

作者: viruskiller 时间: 2015-8-15 11:03
标题: 新药研发的项目选择
新药研发的项目选择是最重要的一个环节。项目的选择是根据自己的研发能力选择在预定上市时间能解决尚存的疾病（unmet medical needs），有竞争力的药物。所以首先要清楚本公司的科研水平和资金情况，其次要能较准确预测上市时市场竞争情况。

新药研发是一件十分复杂的事情，复杂到即使顶尖高手也不敢说自己知道如何做药。问一问有成功上市药物的人，他们都会告诉你没人知道如何发现下一个blockbuster，只有从未成功做过药的理论家会滔滔不绝告诉你挽救制药功业的绝招。

所以所谓项目选择策略只能在一定程度上帮助你远离0%成功率，而不是帮你达到100%成功率。Nature Review Drug Discovery曾有一篇靶点选择的文章(Knowles, J. and Gromo, G. (2003) Target selection in drug discovery. Nat. Rev. Drug Discov. 2, 63–69)，很全面讲述了全新靶点的选择策略。但对中国的企业来说，做全新靶点药物研发时机尚不成熟。现在的研发法则是发现疾病状态下某些生物途径的变化，发现可调控这些生物途径的基因，在动物身上改变这些基因功能观察生理变化，找到化学实体（药物）调控基因产品（蛋白）功能观察生理/病理变化。这里有很多逻辑上的不确定性，致使临床失败率〉90%。即使实力雄厚的跨国公司也无法承受这样的失败率，现在研发回报率是7.5%，已经达到无法忍受的程度。

那么中国企业应该如何选择项目呢？首先，只选择彻底确证的靶点（validated targets），说白了就是只做me-too。其次，深入调查目标靶点的临床经验。很多老药有独特的优势但因专利原因无人愿意再重新开发。多年的使用经验经常发现意想不到的新用途，过去不能解决的一些缺陷也很容易用现代技术解决（如Cyp, hERG等）。Oxycodone是一个很老的药（1916年首度开发），但Purdue Pharma把它变成一个近20亿的新产品。第三，平衡销售额与销售量。大多数me-too产品（不包括平行me-too）上市时先导药物已成generic，所以销售量是更准确的市场预测指标。比如2008年，hydrocodone是销售量最大的药物而lipitor是销售额最大的药物。如果其他因素一样的话应选择me-too hydrocodone 而不是lipitor，因为你的药物上市时lipitor的销售额会低于hydrocodone。第四，要看临床前优化途径是否明确。比如clozapine的机理现在也没人清楚，所以没人知道如何继续优化它（很多公司试过，尚无成功例子）。其他技术因素如专利保护情况（这是老药的另一个优势，过去合成筛选都很慢，专利保护远不如现在强度大），合成难易，生产成本，assay复杂程度等都需仔细调研。第五，估计与已有药物的区分。这是最难的一步，这一点与全新靶点药研的难度区分只是程度上的，不是本质上的。过去一般手段是通过PK的改进，现在的新药在PK方面几乎不留任何改进空间。多靶点是目前流行的一个手段，成功例子如GSK的Lapatinib融合了HER2和EGFR两个确证过的靶点。最后，你的市场销售队伍能卖什么产品。Esomeprazole与omeprazole不管是临床前还是临床上几乎没有任何区分，但前者是后者销售额的n倍。脑白金则是其他松果体素销售的N倍。

要寻找医药企业的出路，就必须了解目前国内外医药研发的现状，这是企业出路的源头。这才是实事求是的方法。只有对国内外医药研发的现状充分了解，才能正确回答医药企业的出路。

1.首先研究下目前国内所有上市的药物，可以知道：目前国内原创的药物几乎为零（除了中药）所谓的一类或者二类、三类也是在国外已经上市，也属于仿制品，只不过仿制的时间有先后罢了。仿制水平有高低之分。因此可以说谁跟踪国外品种快的谁就是胜利者。恒瑞就是。

2.然后我们来看看国内的药品市场。
目前的国内药品市场确实有些乱，实际上目前有50%以上的药品是浪费的，我的意思是没有起到任何临床意义。国内药品的销售80%以上销售在医院，而且都是开单提成。我在医院药房工作过，深切感到医生的贪婪与病人的可怜。这种现状的后果是生产一些临床确实有效的药品销售情况远不如生产一些象一些中药注射液、亮菌甲素、香菇多糖针、脑多肽之类临床辅助药品的销售。没有一个病人不注射香丹会有生命危险，可是有很多脑溢血病如果不及时使用尿激酶就会有死亡的危险，但是尿激酶的销量远远不如香丹注射液的销量。这些国内的“重磅炸弹”与国外的“重磅炸弹”是有区别的，这也许就是中国的国情吧。如果不看到这点，盲目跟踪国内学者翻译的称谓的“重磅炸弹”往往是错误的，比如奥氮平。我敢说没有一家单独生产奥氮平的厂家可以养活一家企业，但只生产香菇多糖针的企业效益可能还很不错。

3.下面我们来分析国内的创新药。
所谓创新只不过是国内的官员们教授们的骗政绩、骗科研资金的谎言而已。对一个企业而言，在药品的研发上如果跟着这些谎言走，是要冒很大风险的。也玩不起这个游戏。曾经有幸在国家食品药品审评中心学习工作过，有幸旁听一些所谓创新药的专家咨询会，国家审评中心的专家的实事求是的工作作风给我留下深刻印象，这些国内所谓的创新药的水平及与国外相比的差距也让我对目前国内新药研发的风险有新的认识。对一个刚起步的企业是不能跟这个风的。企业的钱是自己的钱，而创新基金是国家的钱、是企业纳税的钱，同样也是企业自己的钱。医药行业与其他行业不同，最终产品需要进行人体实验，所以只能成功而不能有失败。而且目前上市的药品，相当多疾病是能够控制的，要想超过已经上市的品种难度相当大。新的化学药研发显得相当盲目和困难：世界上最大的制药巨头辉瑞公司全球CEO 马金龙对化学药物的研发体会深刻，他认为：新的化学药物研发是全世界最冒险的投资，其风险甚至高过宇宙探索。每10000 个化合物中平均只有1 个可以用来开发药物，而每1 个药物只有30%的能收回成本。一个新药物从研发到上市大概需要8 年以及10 亿美元以上的投入。

4.还有我想分析一下目前国外一些大公司的药品研发情况
实际上目前象葛兰素、拜耳等国外特大制药企业也面临着新产品开发困难的处境。新药开发日趋困难，有限的化学分子资源正在逐渐缩小。目前，单个新药的研发投入逐年上升(平均10 亿美元)，而新药开发时间不断延长(平均15 年)。而疗效能够超过已经上市的药品的就更难。

5.另外我想总结下国内大多数医药企业的品种概况
热点品种产能严重过剩，如左旋氧氟沙星、奥美拉唑等；品种更新少，缺乏市场单一品种；
研发能力弱，对市场的信息处理能力弱。对研究机构推荐的品种盲从，盲目根据当时的销量数据决定上项目，而实际上这些项目等审批后已经很多家都有了。
渴望能有市场空白的品种，然而市场的每个角落都被灵敏的医药企业占领。对市场空白品种的可遇不可求，由于目前大多数企业目前也只能做仿制，包括仿国外和国内。
国家医药产业已经严重过剩，政策已经步入调整期，新的药品注册管理办法出台，无疑给企业的发展戴上了一顶紧箍咒。中药或化学药品改变剂型或仿制的门槛提高了，免临床堵死了。创新药周期长、风险大，那么企业何去何从？
每一次的药品交易会，生产厂家慨叹药卖不出去，而经销商嘲讽怎么都是一些“垃圾”药品生产企业普遍感到有创新有特色的好品种难以寻觅。国内创新药物少之又少，可想而知这样研发出的品种有多大的临床意义，在市场上缺乏竞争力。

基于对目前医药现状的分析，我可以得出以下一些观点：
1.以仿国内一些品种带动仿国外品种，建立企业自己的研发平台
通过仿制国内品种，提高自身的研究能力，提高自身的信息处理能力。提高放大生产的能力，减少甚至放弃对医药研究机构的依赖，建立企业自己跟踪仿制国外品种的能力
目前国内还有一些极少数的品种被忽略，企业可以考虑仿制这些品种，个人就很看好扬子江药业的一个品种Epalrestat就非常不错，目前就只有两家申报。市场远远被低估。

2.仿制一些目前市场被忽略的大市场的小品种
说大市场，是因为这些发病率很高，如：婴幼儿生病后呕吐、婴儿使用尿不湿后的皮疹、大手术后的缺磷、糖皮质激素、干眼症、肿瘤用药、手术用肌松药、便秘栓、扁桃体发炎后的口腔炎用药、心律失常和心衰等等，实际上这些领域还没有很好的药物治疗，说小品种，是因为这些领域目前一些大公司还没有给与足够的重视。肿瘤药虽然大家都知道市场大，可是不是所有企业都有这方面的好品种。这样的例子很多，比如福瑞达的眼科制剂走出一片大市场，江西仁和、珍视明也是依靠这些小品种做了这么多年。恒瑞在肿瘤药领域就很成功。

3.建立自己的跟踪国外医药上市研究的能力。
目前我国整个医药行业，原研发能力很弱，国内企业主要集中于强仿，极少有产品具自主知识产权。故国内医药企业若要保持持续的高盈利非常困难。未来一段时间，能够在整个产业链上取得较大突破的可能是制剂环节。这往往是一些改变给药途径的剂型上，个人是不太看好脂质体等高、精尖剂型。那是教授们的事。

4.建立企业的对外授权引进
有一类似香菇多糖针剂的肿瘤辅助用药，以及氨曲南一类的抗生素工艺难度大考虑授权引进（license-in），另外国外有一个治疗肿瘤放化疗的脱发的辅助用药，这个药品仿制难度大。可以通过国际合作方式代理在国内的销售。一些涉及专利的好品种也可以考虑授权引进。当然，发现这些品种与实现这种合作方式，不是一个人能力，也不是短时期能实现的，需要有一个这种目的的一个平台。

转自：http://www.dxy.cn/bbs/post/view? ... amp;tpg=2&age=0

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