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标题: [转移贴]流感通用疫苗在期待与质疑双重压力中前行 [打印本页]

作者: ms003 时间: 2015-9-22 15:43
标题: [转移贴]流感通用疫苗在期待与质疑双重压力中前行
本帖最后由 ms003 于 2015-9-22 16:00 编辑

原帖由论坛会员zhangning发表于 2008-1-5 18:00：

对现有流感疫苗来说，由于每个流感季均需要更新以及免疫作用也相对局限，因此，那些具有广泛和长效免疫特性的疫苗在市场中的地位显得愈加重要和令人期待。

基于良好的市场前景和需求，几大公司正在开发一种被称为“通用疫苗”的流感疫苗。一旦其能研制成功并顺利上市，将可为流感疫苗的接种提供一种新选择，并可避免现有疫苗在每个流感季均须更新和接种的麻烦。

但现阶段，各界对于该疫苗仍是疑问重重，使得其开发在期待与质疑的双重压力中顶风前进。

流感疫情凸显疫苗重要地位

流感是一个高接触性传染病，还可能导致诸如细菌性肺炎、脱水等并发症以及糖尿病等慢性疾病的恶化，从而造成巨大的临床损害和经济影响。

仅在美国，每年就有大约6000万患者罹患流感，并导致20万～40万患者必须接受住院治疗以及3.5万～7万患者死亡，而在这些患者中，大多数均为老人和儿童（该数据来自CDC，2006年）。死于流感的患者数量甚至与乳腺癌一样多，并且是艾滋病死亡人数的2～3倍。每年，因为流感爆发而造成的直接医疗费用约为30亿～50亿美元，而严重的流感流行给人类造成的直接和间接损失竟高达120亿～140亿美元。

近年来，在H5N1型流感病毒爆发的威胁下，流感已经引起了人类社会广泛和高度的关注，人们对于流感及其并发症的认知也在逐渐增多。由于进行有效的流感疫苗接种是迅速建立人群免疫屏障、阻断流感大流行蔓延、减少和降低其危害性的有效手段，于是，全球的医疗卫生专家们均希望向全社会人群广泛接种季节性疫苗。美国作为这一领域的先导，已经开始在一些人群中广泛接种，这些人群主要包括6～59月龄儿童、慢性病患者、孕妇、医疗保健工作者、50岁以上老人以及与2006~2007年流感季所有高危人群接触过的人等，他们的接种将使得美国流感疫苗的使用剂量增加至2.18亿剂之多（该数据来自CDC，2006年）。

现有疫苗的种种不足

在流感病毒的外表有血凝素（haemagglutinin）和神经氨酸酶（neuraminidase）两种糖蛋白突起，这些糖蛋白突起是流感病毒抗原结构的主要成分，同时也是现阶段使用的流感疫苗的重要组成部分。但是，由于病毒具有多样性，常常会使血凝素和神经氨酸酶容易发生突变，这就造成了流感病毒菌株的变异，因此，人类就必须在不同的流感季将流感疫苗的组成进行一些调整和改良，才能有效控制疾病的传播进程。

针对此，Datamonitor公司的感染性疾病分析师Hedwig Kresse评价道：“每年均须进行调整和改良，这不仅造成了巨大的经济浪费，也损耗了大量的研发时间。而且在这一过程中，常常伴随有一种风险，即如果开发出来的流感疫苗并不适合这一流感季实际的需要，则势必造成更大的损失。”这是因为，为了有效和及时地控制疾病传播，对流感疫苗类型及需求的预测和研制生产在流感季到来之前就要完成，而检验疫苗是否有效，只能等流感季到来以后根据确凿的血凝素/神经氨酸酶组成才能真正确定。
因此，如果能研制出一种不需要每季更新且对所有类型流感菌株均适用的“通用疫苗”，才能真正避免上述研发过程中的风险和尴尬。

M2e最具潜力

通常认为，要想开发出有效治疗流感的通用疫苗，最可能的靶点是M2蛋白的胞外区域——M2e。M2蛋白是A型流感病毒所特有的一种结构保守的非糖基化的跨膜蛋白，主要在病毒脱壳时酸化病毒粒子的内部环境，在表面血凝素糖蛋白合成过程中作为质子通道调节高尔基体跨膜转移通道的pH值。

自从流感病毒在1933年被发现以来，尽管经历了几次广泛的大流行和无数次的小流行，但M2蛋白的核苷酸序列却几乎未曾发生变异。可以说，M2蛋白对A型流感病毒是高度保守的。

而M2e是由23个氨基酸残基组成，它的特异性抗体可以在感染流感病毒的动物血清中检测出来。其自身仅具有微弱的免疫功能，但当辅以合适的载体或佐剂，便可诱发一个高效价的抗体反应，极大地提高机体对流感病毒的免疫力，在病毒感染中起重要作用，是一种潜在的交叉保护性抗原，常被用来探索具有广谱性和持久性的流感“通用疫苗”。在一项针对小鼠进行的研究显示，其可以有效保护小鼠不受致死性流感病毒的感染。

M2e疫苗进入临床开发

由于具有显著的开发优势和颇具潜力的商业前景，通用疫苗已吸引了众多制药厂商的目光，尤其是一些小、中型的生物公司已开始着手研制和开发M2e疫苗。

英国剑桥大学的Acambis公司就是其中之一。该公司正在开发一个用乙肝核心蛋白传递M2e的重组疫苗ACAM-FLU-A，这也是全球第一只通用疫苗。到目前为止，有关该产品的开发已处于Ⅰ期临床研究阶段，且在今年7月，一项针对小鼠的研究已有了可喜的结果。除此之外，两种可在接种后增强免疫反应的佐剂亦正处于临床评估之中，其中之一即是免疫佐剂QS21。

美国VaxInnate公司也在开发一种候选的M2e疫苗，并于今年9月也进入了Ⅰ期临床研究阶段。该产品具有一个双重的免疫途径：它包含重组鞭毛蛋白，后者为一个细菌Toll样受体（Toll-like receptor，TlR）激动剂，可激发内在的免疫应答，从而产生一个非特异性的免疫反应。通过将鞭毛蛋白和M2e抗原偶联，由鞭毛蛋白激发的内在免疫应答可同时增强目标靶点对疫苗抗原产生的抗体反应，从而得到一个更为保护和持久的免疫作用。

除此以外，VaxInnate公司的融合疫苗也是更为有效且经济的疫苗。现阶段，传统的流感疫苗的生产仍依靠老技术——鸡胚培养制备，培养周期非常缓慢，且花费较高。而VaxInnate公司的融合疫苗由细菌培养而成，生产过程则相对要快速得多，且花费较低。但该产品仍须经历漫长的临床研究来确定其是否在非真核细胞表达的系统中具有免疫原性。如今，VaxInnate公司已经召集到了60名志愿者参加针对该产品的一项为期28天的Ⅰ期临床研究，用于评价该疫苗的安全性和免疫效果。与该研究相关的950万美元花费均是由比尔及梅琳达·盖茨基金会所提供的，其研究结果有望于2008年春季公布。

其他正在开发M2e疫苗的公司还包括美国加利福尼亚的Dynavax公司，该公司试图通过佐剂的作用来增强通用疫苗的免疫效果，因此也是备受瞩目的。

还有其他一些公司是试图通过项目合作的方式来联合开发通用疫苗，他们包括瑞典Biovitrum AB公司、荷兰PepscanSystemsBV公司和英国Proxima Concepts公司等，此外，默沙东公司也在致力于M2e疫苗开发的计划。

优势与质疑并存

尽管通用疫苗从理论上讲拥有巨大的开发优势和市场潜力，在实际的临床前研究中也传来了振奋人心的好消息，但这并不代表其未来的临床研究不会遭遇坎坷。

实际上，很多业内人士对M2e疫苗是否真正具有疗效以及通用流感疫苗是否真正存在仍颇为怀疑。这些持怀疑观点的人认为，流感病毒是很容易发生突变的，因此，M2e靶点具有高度的保守性，这很大可能是由于其对病毒组分的选择性较低，而当前疫苗的靶点是作用在病毒外表面的血凝素和神经氨酸酶上的缘故。

此外，由于M2e疫苗自身的免疫原性较低，因此，其需要通过佐剂来增强免疫作用。然而，该佐剂的安全性和有效性因素仍需在临床研究中进一步考量。其他问题还包括M2e疫苗是否需要固定的接种周期加强其免疫效果、该周期应如何确定等等。

Kresse最后总结认为：“即使研制成功，M2e疫苗将不可能改变人类对传统流感疫苗的需要，但它会比当前的三价流感疫苗对A型流感病毒具有更好的潜在保护和免疫效果，当然，这有一个前提，即M2e仍保持较低的突变率。但总体而言，它的开发将尤其对发展中国家和流感的大流行最有帮助。”

作者: ms003 时间: 2015-9-22 15:47
rojjer发表于 2008-1-5 18:41 |：

呵呵，前天老板刚叫我做了个关于这方面的论文学习报告哦！
Universal Influenza Vaccine
The M2 Protein abc：
1，A tetrameric type III interal  membrane protein (97 Aa）
2，It has a short ectodomain (N-24Aa), a transmembrane domain (25-43), and an endodomain(C-54）
3，There is a high expression  of  M2  in  the surface of virus- infected cells
4，Possess ion channel activity ,and  a role for M2 in assembly and budding (some other functions）
5，Maintains a highly conserved sequence over long periods of time .（1918-2005）
6,M2e-specific Abs have been shown to display significant  protective  activity  in animal  models: homologous and heterosubtypic  viruses challenge

M2 vaccine candidates that have been explored include peptide-carrier conjugates , baculovirus-expressed M2 , fusion proteins , multiple antigenic peptides , and M DNA constructs that potentially  express M2 .

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