2015年版中国慢乙肝指南更新内容概要 - 中国病毒学论坛|我们一直在坚持！

　　新版指南将“术语”由原版指南的附录调整到指南第一部分，并且由原来的12个增加到了22个，包括“慢性HBV感染”、“非活动性HBsAg携带者”、“乙型肝炎康复”、“慢性乙型肝炎急性发作”、“乙型肝炎再活动”、“HBeAg血清学转换”、“组织学应答”、“完全应答”、“临床治愈”等。

　　其中，“临床治愈”和“乙型肝炎康复”都是首次有了明确的定义。临床治愈（clinical cure）是指持续病毒学应答（停止治疗后血清HBV DNA持续低于检测下限）且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织学轻微或无病变。乙型肝炎康复（resolved hepatitis B）是指既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg阴性，抗-HBs阳性或阴性，抗-HBc阳性，HBV DNA低于最低检测限，ALT在正常范围。

　　这些概念将帮助临床医生明确不同的HBV感染状态、转归和治疗应答状态，是把握治疗时机、制定合理的治疗方案、准确评价治疗疗效的基础。

　　新修订的乙肝指南在旧版指南总体治疗目标基础上，提出了对部分适合的患者应尽可能追求临床治愈，同时增加了慢性乙型肝炎的三个治疗终点，即理想的终点（停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴抗-HBs阳性）、满意的终点（停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常，HBeAg阳性患者同时伴有HBeAg血清学转换）和基本的终点（如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答）。

　　三个终点是达到临床治愈的三个阶梯。目前临床的治疗已经能够很好地抑制病毒（达到基本终点）和使ALT复常，但是要实现HBsAg转阴还很困难，因此HBeAg血清学转换被认为是临床切实可行的治疗终点。研究证明，HBeAg血清学转换的实现体现了机体的免疫控制，同时可显著降低复发率。

　　治疗终点和临床治愈的提出是慢性乙型肝炎治疗发展的新阶段，不仅是对疾病认识的进一步发展，更是满足在实现ALT复常、HBV DNA抑制基础上的更高的临床治疗需求。

　　2010年版乙肝指南中，关于乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗指征需要通过评估代偿期还是失代偿期、ALT水平、HBV DNA水平、HBeAg状态多个指标来决定是否开始抗病毒治疗。2015年版乙肝指南简化了治疗指征，明确规定“存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗。”

　　我国批准的抗HBV药物包括5种核苷（酸）类似物（NA，包括恩替卡韦、替诺福韦酯、替比夫定、阿德福韦酯、拉米夫定）和普通干扰素（IFN-α）及聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN-α）。新版乙肝指南分别介绍了各种药物治疗的临床试验数据，并通过汇总不同文献报道，对比了各种药物的短期（48~52周）和长期（2~8年）疗效。

　　在HBV DNA转阴方面，不论短期还是长期治疗，NA均显著优于PEG-IFN-α。在HBeAg血清学转换方面，PEG-IFN-α较NA有优势，短期治疗可达30%左右，NA则为20%左右，但是NA长期治疗后，HBeAg血清学转换率可以达到30%左右，以替比夫定（2年，30%）和替诺福韦酯（8年，31%）最优。

　　新指南优先推荐高基因耐药屏障的NA或PEG-IFN-α治疗。同时，指南也建议在应用几种基因耐药屏障低的药物治疗时，需按照“路线图”概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生。“路线图”的概念起源于替比夫定的全球临床试验，而新指南的推荐应用是基于我国的一项前瞻性临床试验（EFFORT研究）结果，该研究验证了“路线图”概念，证实替比夫定优化治疗可以显著降低耐药率至2.7%，同时早期应答良好的患者经替比夫定单药治疗2年的HBeAg血清学转换率达到41.3%。

　　我国的慢性肾脏疾病患病率达10.8%，其中HBV感染者的慢性肾脏疾病患病率显著高于非HBV感染者。中国大陆的一项研究发现，ALT升高的HBV感染患者的肾小球滤过率（eGFR）下降比例约为无感染患者的4.07倍。

　　HBV与慢性肾脏疾病的关系密切，一方面HBV本身可致肾脏损伤，而部分NA（阿德福韦酯和替诺福韦酯最为显著）具有致肾损害的不良反应，因此肾脏已经有损害的HBV感染者，在治疗中存在进一步加重肾脏损害的风险，如未能及时进行有效治疗，最终可发展为终末期肾病，必须依赖肾脏替代治疗，治疗花费巨大。而长期以来，临床缺乏指导HBV感染相关肾脏疾病或慢性肾脏疾病合并HBV感染者的治疗指南。

　　近年来的研究表明，几种NA中，替比夫定具有独特的改善eGFR的作用，也就是具有潜在的肾脏保护作用，而恩替卡韦是无肾脏损害风险的强效抗HBV药物。因此，新版指南建议：“对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的慢性乙型肝炎患者，应尽可能避免应用阿德福韦酯或替诺福韦酯，推荐使用替比夫定或恩替卡韦治疗”。

　　新版乙肝指南在“特殊人群抗病毒治疗推荐意见”章节中，增加了肾损害患者的抗病毒治疗，使得HBV感染相关肾脏疾病或慢性肾脏疾病合并HBV感染者的抗病毒治疗有了正规的指导意见，避免了因错误选择药物而加重疾病的风险。

　　新版乙肝指南对妊娠期慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗部分进行了更新，除对妊娠期间乙型肝炎发作患者和抗病毒治疗期间意外妊娠患者是否抗病毒治疗或是否继续抗病毒治疗给予了更详细的建议，还增加了NA用于妊娠期高HBV DNA的母婴阻断，以及男性抗病毒治疗患者的生育问题的建议。

　　作为妊娠B类药物，替比夫定和替诺福韦酯被推荐用于需要抗病毒治疗的妊娠期慢性乙型肝炎患者；同时，替比夫定、替诺福韦酯或拉米夫定也被推荐用于妊娠中后期HBV DNA＞2×106 IU/mL的免疫耐受期HBV感染者，以阻断母婴传播。

　　指南对妊娠期抗病毒治疗的推荐用药，一方面是基于妊娠期的安全用药准则，例如替比夫定和替诺福韦酯是被证明的妊娠期B类药物；另一方面是基于临床证据的积累，例如我国临床试验和长期大量临床应用经验均证明，替比夫定和拉米夫定在妊娠中后期高病毒载量患者阻断母婴传播方面具有良好的有效性和安全性。

　　新版乙肝指南无论编写结构和内容上都做了很多的修订，不仅引用国际研究的新数据，而且也引用了很多中国本土的研究结果。同时，我们也看到，新版指南在总结新的研究结果的同时，也传达了新的治疗理念，用“慢性HBV感染者的管理”替代了旧版的“慢性HBV感染者的治疗”，这将促进中国慢性乙型肝炎预防、诊断和治疗的整体水平的提升。