Science：B细胞多样性的发现让广谱疫苗成为可能

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在人体内的淋巴结，病原体侵入时B细胞产生相应抗体。达尔文样的突变循环和选择周期导致导致B细胞类群中平均亲和力的增加。

来自Whitehead研究所的科学家的新发现推翻了先前持有的概念即在淋巴结只有少数的B细胞和抗体产生最高亲和力。相反，不太严格的竞争允许多个B细胞谱系同时进化，胜利者占有所有的事件是很少见的。这个修订的理解可能有助于开发有效的抗HIV，流感和其它快速突变病毒的疫苗。

1B细胞在淋巴结的生长中心产生抗体

“我们的研究表明我们可能会有机会让B细胞产生抗体抵御病毒家族而不是针对一株病毒。” Whitehead 的研究人员Gabriel Victora说“这些抗体开始的时候亲和力较低，所以B细胞在它们被超越之前需要保持它们。”

在淋巴结内，B细胞接触入侵病毒或者细胞的片段，即抗原。B细胞做出反应产生抗体。被抗体标记的入侵者被鉴定成外源，被巨噬细胞或免疫系统的其它部分中和。如果抗体对入侵者的亲和力比较高，免疫系统将更可能战胜感染。

为了产生这些高质量的抗体，B细胞在淋巴结的生长中心经历一个选择过程。B细胞的基因随机突变，产生一系列不同亲和力的后代。那些产生更有效的抗体是由于B细胞的的抗体击败了入侵者。研究人员原来普遍认为这种微小的进化将持续下去直到只有少数几个B细胞产生最适合的抗体生存下来。

2新研究发现生长中心包含不同异质性B细胞

但Victora 实验室的研究人员 Jeroen Tas 和Luka Mesin观察到的结果却不同。他们用荧光蛋白永久性地标记单个B细胞和它们的后代，这样能让人们看到B细胞进行被选择。当预测的优胜劣汰事件在淋巴生长中心观察到的同时，大多数生长中心包含广谱的异质性B细胞：从一个B细胞后代完全占据，到中等多样性的B细胞以及其它各种各样的B细胞。这个团队的工作刚刚在Science上被在线报导。

运用多光子显微镜和单细胞测序的结果表明数以万计的不同B细胞的在生长中心产生，然后生长中心在不同的比例上失去多样性。另外高效的亲和性可以在没有均质化选择的条件下成熟，因此不要求克隆多样化的彻底丧失。这确保了在同一个生长中心可以有许多克隆的成熟。

“保持多样性是有利的”Mesin说，“当细胞作为最优选择被筛选，或者未来相应相关病原体作为最优入选。这是进化的本质，在我们体内每天都发生。”

3B细胞多样性对设计疫苗工作的意义

对于改善艾滋病疫苗和为许多流感病毒创造广泛保护的疫苗这样工作的科学家来说，对淋巴生长中心B细胞多样性的了解可能是非常有用的。病毒经常变异，但保守区域很难改变。因为这些部分改变了的话，病毒会无法运作。但很多以这些稳定区域为靶标的抗体似乎亲和力较低。通过对淋巴生长中心功能的理解，可以促使免疫系统积极变异，产生针对病毒的广泛中和抗体。

来源：生物探索

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Visualizing antibody affinity maturation in germinal centers

Jeroen M.J. Tas1,*, Luka Mesin1,*, Giulia Pasqual1, Sasha Targ1, Johanne T. Jacobsen1, Yasuko M. Mano1, Casie S. Chen1, Jean-Claude Weill2, Claude-Agnès Reynaud2, Edward P. Browne3,4, Michael Meyer-Hermann5,6, Gabriel D. Victora1,†

Antibodies somatically mutate to attain high affinity in germinal centers (GCs). There, competition between B cell clones and among somatic mutants of each clone drives an increase in average affinity across the population. The extent to which higher-affinity cells eliminating competitors restricts clonal diversity is unknown. By combining multiphoton microscopy and sequencing, we show that tens to hundreds of distinct B cell clones seed each GC and that GCs lose clonal diversity at widely disparate rates. Furthermore, efficient affinity maturation can occur in the absence of homogenizing selection, ensuring that many clones can mature in parallel within the same GC. Our findings have implications for development of vaccines in which antibodies with non-immunodominant specificities must be elicited, as is the case for HIV-1 and influenza.

http://science.sciencemag.org/co ... ience.aad3439?rss=1