NEJM：寨卡病毒感染致小头畸形 1 例

rentianyixu

寨卡病毒（Zika）是一种新的蚊媒病毒，属于黄病毒的一种，最初是 1947 年从乌干达森林中的猴子身上分离得到，能通过多种蚊子传播。自第一次报道有人类感染以来，东南亚、撒哈拉以南地区均有零星的报告。2007 年在密克罗尼西亚的雅浦岛曾爆发疫情。2013～2014 年主要流行于法属波利尼西亚、新喀里多尼亚、库克群岛、复活节岛。

2015 年美洲的感染报告例数显著增加，巴西是最受影响的国家，至 2015 年 12 月初步估计约 44 万～130 万人受到寨卡病毒的感染。本月初世界卫生组织召集了国际卫生条例突发事件委员会评估寨卡病毒的流行情况。随后我国卫计委在其官网上公布了第一版的《寨卡病毒诊疗方案》并在官方媒体上多次报道了寨卡病毒的流行情况，同时提醒我国卫生工作者加以重视。

我国传统节日春节期间，大家正沉浸在祥和欢乐的气氛中，卫计委通报了一例有委内瑞拉旅游史的江西赣州患者寨卡病毒感染的输入病例。尽管在春节期间，该病例仍然引起了多个医学媒体和大众媒体的广泛关注。据称，该患者目前已基本康复。

2 月 11 日 NEJM 刊登了一篇题为《寨卡病毒与小头畸形》的病例报告。该报告有比较完善的病理和病原学结果，下面简要介绍一下该报告的内容。

病例资料

25 岁欧洲女性，既往体健，2015 年 10 月中旬因考虑胎儿畸形就诊于斯洛文尼亚卢布尔雅那医学中心的妇产科。

患者 2013 年 12 月起工作生活于巴西的纳塔尔，2015 年 2 月底怀孕，孕 13 周时，有一次高热病史，接着是严重的骨骼肌、眼球后疼痛，全身性的斑丘疹伴瘙痒。由于当地存在寨卡病毒流行，当时怀疑感染了该病毒但无病毒学诊断性试验结果。孕 14～20 周期间超声检查示妊娠正常，胎儿解剖学正常。

孕 28 周患者返回了欧洲。孕 29 周超声提示胎儿有畸形表现，同时胎儿胎动减少。孕 32 周超声检查确认胎儿生长受限（根据胎儿第三阶段的体重标准评估），羊水正常，胎盘厚度 3.5 cm（正常大小）但有多处钙化。头围低于妊娠第二阶段的标准（小头畸形）。中度脑室扩大、小脑径低于第二阶段标准。

脑结构模糊不清，脑部多个部分钙化（见图 1A、1B）。无其他明显胎儿生理结构异常。超声见胎儿、脐、子宫血流正常。

图 1. 产前超声图片和大脑冠状切片照片

该患者的临床表现增加了胎儿病毒感染的可能性。严重的脑部疾病和小头畸形可以导致新生儿不良的预后。上报国家和医院伦理委员会后，应患者本人要求于孕 32 周终止了妊娠。在分娩过程中唯一明显可见的形态学异常是小头畸形。

患者的家族史中无可疑的遗传性疾病。由于提前终止妊娠，尸检是要求强制进行的。（译者注：看见这句的时候震惊了）

图 2. 大脑组织微观分析

本例中仅胎儿脑部标本 RT-PCR 检测为寨卡病毒阳性，为 6.5*107 copies/mg。此外所有的尸检样本经 PCR 检验，其他黄病毒（登革热病毒、黄热病毒、西尼罗河病毒、蜱传流脑病毒）、基孔肯雅病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、巨细胞病毒、风疹病毒、水痘 - 带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、细胞病毒 B19、肠道病毒、刚地弓形虫都是阴性。

图 3. 胎儿大脑和黄病毒样微粒染色超薄切片电镜照片

本例脑组织分离的寨卡病毒全基因组序列（10,809 个核苷酸）聚类分析表明与法属波利尼西亚 2013 年的一名患者（KJ776791）中分离得到的病毒株相似度很高（99.7%），其次是巴西 2015 年发现的（KU321639）。

图 4. 寨卡病毒全基因组聚类分析

讨论

这个病例表明寨卡病毒可以垂直传播导致胎儿严重的脑损伤。近期，有报道两个小头畸形的胎儿羊水中发现寨卡病毒，符合宫内传播。这些相似的案例表明该病毒可以严重影响中枢神经系统，导致胎儿生长受限。根据本病例中胎盘钙化和较低的胎盘 - 胎重比例，暗示寨卡病毒或可损伤胎盘组织。

本例中除了大脑以外胎儿其他器官无明显病理改变，这意味着该病毒有强烈的嗜神经特点。免疫荧光和钙化形态特点表明了病毒在神经元中可能的定位。由此导致的损害可能在胎儿大约 20 周时导致大脑皮质发育障碍。目前寨卡病毒神经系统损伤倾向性的机制尚不清楚。

电镜下的发现表明寨卡病毒主要集中在胎儿大脑细胞中，脑组织样本中的病毒拷贝数显著高于成人患者的血清，和文献报道的精液样本类似。

另外，本例样本中的寨卡蛋白表现出多样性，其 NS1 区域的三个氨基酸（K940E，T1027A 和 M1143V）和 NS4B 区域的 1 个氨基酸（T2509I）以及一个 Fts 样甲基化转移酶区域的氨基酸（M2634V）与法属波利尼西亚的样本不同。可能表明这是一个偶然的突变，也可能是病毒对环境的一种适应性表现。

综上，寨卡病毒的流行和全球性的蔓延给针对其生物特性的研究提供了强大的动力，其导致的神经系统损害和致畸的风险更是增加了情感、经济和社会责任的砝码。

来源：丁香园