艾滋病疫苗研究为何屡战屡败？

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hans 发表于 2007-11-30 09:44“973”首席科学家张林琦：艾滋病疫苗研究为何屡战屡败
用“望山跑死马”和“跟着感觉走”来通俗描述当前的艾滋病疫苗研发现状，是比较客观的

作者：张林琦 来源：科学时报 发布时间：2007-11-30
  
本期关注：艾滋病疫苗研究何去何从

今年9月，美国Merck公司终止了一个被寄予厚望的艾滋病候选疫苗的人体试验，艾滋病研究因此遭受重大挫折。

11月7日，一个以艾滋病疫苗为主题的研讨会在美国西雅图召开，Merck公司和艾滋病疫苗试验联盟公布了疫苗临床试验的分析结果。试验结果显示，该疫苗无效；而且，接受疫苗的试验者甚至可能会增加对艾滋病病毒的易感性。

在12月1日世界艾滋病日来临前夕，我们特约中 国医学科学院/北京协和医学院艾滋病研究中心主任、国家“973”计划艾滋病研究项目首席科学家张林琦，就有关话题进行了深度解读。

艾滋病疫苗研究为何屡战屡败

张林琦 中国医学科学院/北京协和医学院艾滋病研究中心主任、国家“973”计划艾滋病研究项目首席科学家

9月18日，被科学界广泛寄予厚望的艾滋病候选疫苗——复制缺陷型Ad5腺病毒载体疫苗（简称Ad5载体疫苗）Ⅱb期临床试验宣告失败。

一次致命打击

这个消息让世界各地的艾滋病疫苗研究人员感到震惊。美国《科学》杂志称：“AIDS疫苗的研究遭到了一次致命打击。”

该项试验的疫苗由美国Merck公司研制提供，由美国国立卫生研究院过敏症和传染病研究所、艾滋病疫苗试验联盟及美国Merck公司三方合作在北美和南非先后进行。

科学界曾对该疫苗寄予了极大期望，因为它是用全新方法研制的，不像绝大多数传统疫苗那样激活针对HIV的抗体，而是专门诱导体内免疫系统的杀伤T淋巴细胞反应，并且此前在猴子身上显示出的良好免疫效果令人鼓舞。科学界曾乐观地认为，即使这种疫苗无法保护接触者不被感染，至少可以降低艾滋病病毒在感染者体内的复制速率及其复制水平。

但此疫苗没有在人体内显示出期望的效果，的确令科学界十分惊讶和失望。

目前，导致该疫苗失败的原因还不清楚，需要全面分析试验数据后才能得出确切结论。

现在，世界范围内进入临床试验的艾滋病疫苗有30余种，大多处在Ⅰ期至Ⅱ期临床试验阶段。疫苗的种类包括腺病毒载体疫苗、痘病毒载体疫苗、DNA载体疫苗等。绝大多数疫苗的设计思路与Ad5载体疫苗大同小异，均以诱导杀伤T淋巴细胞反应为主要目标。我国目前开展的艾滋病疫苗策略，其中一部分也是诱导T细胞免疫。Ad5载体疫苗的失败，意味着采取这类技术策略的艾滋病疫苗前景黯淡。科学家们急需新的思路和方法，来重新规划和制定新的研究策略和方向。

为何屡战屡败

至今还没有一种艾滋病疫苗被试验证明能够预防和治疗艾滋病。为什么艾滋病疫苗研究屡战屡败呢？原因是多方面的。

艾滋病病毒的高度变异性给疫苗研制带来重重困难。艾滋病病毒是靠感染人体并在体内大量复制而繁衍生存的。病毒在自我复制过程中，不是100%精确，导致所复制的病毒在基因和蛋白序列方面与最初的病毒不同。一个候选疫苗从开始研究到开始大规模的临床试验往往需要几年的时间，而此时疫苗的效力也许已经和艾滋病病毒在基因的蛋白序列上不相匹配了。

艾滋病病毒不仅仅在不同地区、不同个体之间大相径庭，而且在同一个体内也具有多样性。这就使免疫系统很难对机体内所有的艾滋病病毒产生有效的免疫反应。虽然免疫反应可能对一些病毒有效，但仍有许多其他病毒可以“逃逸”免疫反应的识别和抑制。感染者体内病毒也可能因变异而产生对抗病毒药物的耐药性。我们现在并不清楚艾滋病疫苗是否对感染者体内不同的病毒都具有保护作用，如何研制广谱艾滋病疫苗是科学界面临的最大挑战。

这次失败的疫苗曾在猴子试验中取得非常明显的免疫保护效果，即它不仅能防止猴子不被感染，而且即使是被感染了，疫苗也可以降低猴子体内的病毒水平，但为什么动物身上这么好的反应却在人身上没有呢？

我们应当看到，动物模型本身就是一种模型，猴子在各方面虽然都十分接近人，但它毕竟不是人。任何动物模型本身都有缺陷，所反映出来的生物学现象和机制并不完全和人一致，只能是一个参考。目前，我们仍然还没有找到一个理想的、可以信赖的动物模型，这也成为制约艾滋病疫苗研究的一个瓶颈。

此外，科学家们对免疫反应与疾病进程的相关性了解不足，艾滋病病毒的传播和发病机制尚未被完全阐明等，都使得艾滋病疫苗的研发缺乏准确和可靠的科学基础。用“望山跑死马”和“跟着感觉走”来通俗描述当前的艾滋病疫苗研发现状，是比较客观的。

不言放弃

目前，艾滋病在全球流行，极具破坏性。联合国艾滋病规划署和世界卫生组织联合发布的最新报告指出，仅2006年，全球就有290万人死于艾滋病，430万人感染艾滋病病毒。全球现有感染总人数高达3950万人。尽管艾滋病防治应该是全方位的，包括教育、预防、治疗和关怀等，但是研制一种安全、有效的预防性疫苗是终结该疾病流行的唯一有效途径。我们不能因为Ad5载体疫苗的失败而放弃艾滋病疫苗研究。

理想的预防性疫苗应该是安全、有效、实用和经济的。

在疫苗研究技术路线和策略的选择上，Ad5载体疫苗的失败，提示我们下一步重点应放在诱导艾滋病病毒抗体产生的疫苗研制，或者诱导细胞介导免疫反应与诱导抗体产生两种作用叠加的疫苗研制上。同时，要找到一个能够最真实反映疫苗保护效力的动物模型。国际合作也应着眼于候选疫苗的设计和临床前功效的测试，从而在质量和数量上选择最好的候选疫苗进入人体试验，避免目前艾滋病疫苗研发过程中不必要的重复和仓促上马人体试验的巨大浪费。

全社会和科学家们一定要清醒认识到，发展一个有效的艾滋病预防疫苗是一项长期的、充满挑战性的工作，艾滋病疫苗领域的研究需要更多的革新，需要新颖、大胆的思路和方法，包括借鉴其他研究领域的成果和思路。

今年，科技部批准启动“973”项目“人类免疫缺陷病毒生物学和免疫应答机制研究”。该研究针对国际上艾滋病基础和临床研究的重点和难点，结合我国艾滋病的特点，将对HIV生物学和人体免疫应答机制及两者之间的相互作用关系展开系统研究和有重点的探索，通过在分子水平上解析HIV和免疫系统的相互作用关系，鉴别和阐明免疫反应中有效免疫应答的分子基础等。项目的主要目的，就是为艾滋病药物和疫苗的研发提供坚实的理论基础和科学方法。

艾滋病疫苗研制再难，也需要全世界的科学家们继续深入地探索下去。科学的道路从来就没有过一帆风顺，只有那些拥有强烈责任心和执著信念、脚踏实地、勇于创新、不畏失败的人，才能通过科学的方法，最终战胜艾滋病病毒。希望用此精神食粮，与奋斗在艾滋病疫苗研发领域的同仁们，在这极其困难的时刻共勉。

病毒与人体免疫系统相互作用很复杂，人类认识还浅，所以这个方向会是今后的重点，其他病毒也可借鉴！

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艾滋病疫苗研究何去何从

1983年，科学家们发现人免疫缺陷病毒（HIV）是导致艾滋病的原因，自此开始了对艾滋病疫苗20多年的“追求”。时至今日，关于艾滋病疫苗研究的进展仍十分缓慢。针对相继宣告失败的临床试验，科学家们于近日提出，关于艾滋病疫苗的研究可能需要重返“基础”。 • 艾滋病疫苗研发无法遵循传统思路 • 艾滋病疫苗以细胞免疫途径为靶向 • 艾滋病疫苗的研发需要更多基础研究成果支撑 HIV给疫苗研究出难题 几个月前，美国领导的一项关于艾滋病疫苗的大型临床试验（STEP试验）宣告终止，使得艾滋病疫苗研究面临“重回基础”的困境。 为预防病毒感染所致的疾病，人们成功地研制出了对抗麻疹、流感的疫苗，却为何在艾滋病面前束手无策？HIV其独特的蛋白质外壳（包膜）包被了HIV表面可以与抗体结合的位点。这使得体液免疫的抗体不容易识别并攻击HIV。在HIV感染早期，杀伤T细胞可以识别HIV表面的蛋白序列并攻击该病毒，但是由于HIV的高突变性，它很快可以逃脱杀伤T细胞的“追捕”。以往人们研制疫苗都是通过使用灭活病毒株或减毒病毒株来刺激人体的免疫系统，使得免疫细胞能够识别（主要通过识别其表面蛋白序列）并杀死这些病毒。但HIV的高突变性使得其表面蛋白质序列多变。而减毒HIV注入人体仍然可能导致感染。这些都使得科学家们在研究艾滋病疫苗时不得不另辟蹊径。 艾滋病疫苗研究倾向细胞免疫途径 经过各种尝试，研究者认为，以细胞免疫为靶向的疫苗可能最有希望。    DNA疫苗 1989年，研究者将HIV遗传物质DNA与质粒DNA结合，研制出了DNA疫苗，但是只能引起的较弱的免疫反应。随后，研究者发现，先给予猴DNA疫苗（初次免疫），几周后再给予病毒载体疫苗（加强免疫），免疫效果强于单用其中的任一种。但在Ⅰ期临床试验中，该方案宣告失败。目前研究者正在探索，将DNA疫苗与细胞因子或免疫佐剂联用是否能够加强该类疫苗的免疫效果。   活病毒载体疫苗 活病毒载体疫苗将HIV病毒基因克隆进无害的病毒内，通过该病毒侵染细胞刺激免疫应答。这类疫苗的效果很大程度上取决于病毒载体的属性，包括其所能携带的外界DNA、侵染宿主细胞类型和复制能力等。 一种以腺病毒为载体的疫苗（MRKAd5）曾进入临床试验（STEP试验），宣称能够显著降低人群的感染率和感染者体内病毒载量。但在今年2月举行的第15届逆转录病毒和机会性感染大会（CROI）上，来自美国加州大学旧金山分校的Buchbinder介绍了处于临床Ⅱb 期的STEP试验分析结果。该疫苗在2007年9月被停止接种，因为分析显示，接种该疫苗增加人对HIV的感染危险。 多肽疫苗 多肽疫苗包含HIV蛋白中的部分多肽，这比用整蛋白要便宜和简单，而且能解决HIV突变带来的免疫难题。理论上，该类疫苗可以使得免疫系统识别含有某个多肽序列的所有HIV病毒株，无论其表面蛋白是否相同。 这类疫苗方案曾因为引起的免疫应答微弱被研究者淘汰。但近年，法国科学家将多肽与脂肪分子杂交，大大提高了这类疫苗的免 疫原性（AIDS Res Hum Retroviruses 2000， 16： 655）。目前一种脂多肽疫苗正处于Ⅱ期临床试验中。 但是在这类疫苗的研发中，研究者需要选择将HIV的哪部分多肽选入——选少了可能导致疫苗的免疫效果低下，选多了增加成本，而且带来更多研制困难。 艾滋病疫苗研究的前景 20多年来，有75种艾滋病疫苗进入了临床试验，只有3种疫苗“坚持”到了大规模有效性临床试验的阶段。目前，尚没有一种艾滋病疫苗被证明有效。 更少临床试验 来自新英格兰艾滋病研究中心的Desrosiers认为，现在开展临床试验，花费巨大，然而收效甚微。这些临床试验相继宣告失败，很可能使得志愿者对后续进入临床试验的疫苗失去信心。 更多基础研究 来自美国宾夕法尼亚大学的Nathanson提出应加强基础研究。他提出HIV包被蛋白的突变种类是有限的，可以通过研究尝试找出每一种突变的类型。 除了人类以外，只有大猩猩能被HIV感染，但是不会发展成艾滋病。猴类可以被猴免疫缺陷病毒（SIV）感染，引发类似艾滋病的疾病。科学家将SIV与HIV杂交，得到了名为SHIV的病毒。目前的研究都通过用SHIV感染恒河猴的模型来判断艾滋病疫苗的有效性。将来如果能有更加完美的动物模型，可能减少临床试验的失败率。 一些基础研究得出的新发现可能给艾滋病疫苗研发带来启示。美国学者发现人体细胞内存在天然的抗病毒因子，名为 tetherin。顾名思义，该蛋白能够将新合成的HIV束缚（tether）在其侵染细胞的表面，从而阻止进一步感染 （Nature 2008,451：425）。美国塔夫茨大学的Coffin认为，该研究提出了预防艾滋病的全新机制。(阿信)

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艾滋病疫苗试验失败引发研发方向大讨论

最近，有史以来最具希望的艾滋病疫苗研制失败把科学家们的希望带回原点。20多年的研究，科学家并没给这一问题带来出路，未来，艾滋病的研究方向究竟在哪里又开始变得迷茫起来。   　　根据世界卫生组织的统计，全世界范围内因传染艾滋病病毒（HIV）已有2500万人死亡，目前的感染人数超过3300万人。目前，艾滋病正在全球范围内迅速蔓延，尤其以非洲和亚洲地区最为严重。据联合国艾滋病规划署和世界卫生组织估计，艾滋病病毒自上世纪80年代在全球流行以来，全球艾滋病病毒感染人数已达5790万，艾滋病病毒的流行正以每天约16000个新感染者的速度在增长，其中15岁至24岁的青少年占了新感染者的一半。   　　终点又回到起点   　　最近，美国默克制药公司宣布终止艾滋病疫苗人体试验。因为，默克制药公司研制的艾滋病疫苗既不能防止艾滋病病毒感染，也不能减少已感染者体内的病毒量，甚至有迹象表明这种疫苗还会促进发生感染。这次疫苗研制的失败使研究人员和政策制定者不得不坐下来深入讨论。有观点认为需要更多资金来测试默克公司剩下的疫苗，也有一部分人认为放弃这些疫苗，另起炉灶从头开始则更为明智。   　　在默克制药公司宣布终止试验的几个月后，几百名研究人员召开会议，为找到HIV疫苗集思广益。美国阿拉巴马州立大学微生物学家比阿特丽斯•哈恩博士在会议上发表演讲。她说：“我们必须得承认，现在还不知道究竟该如何制造出一份艾滋病疫苗，我们多数人的意见认为当前没有什么疫苗能起到有效的保护作用。”哈恩博士是呼吁国立卫生研究院大幅削减对现有实验疫苗财政支持的众多顶尖科学家之一，这些科学家认为应将这些钱用于基础研究，从而探寻疫苗研制新路。   　　放弃还是坚持   　　世界卫生组织的官员抱怨说，因为5年来国会资助的资金有限，他们不得不削减对年轻研究者的财政支持，而这些年轻人很有可能带来新思维。   　　“容易做的事情都已经干完了。”宾夕法尼亚大学宾州艾滋研究中心詹姆斯•豪客博士说。科学家召开的这次会议一部分是科学战略研讨会，另一部分是讨论某一个领域进展迟滞的分组讨论会。几名顶级科学家，包括国立过敏与感染疾病研究院的领导安东尼• 福奇博士做出了比较极端的评论，他认为艾滋病疫苗可能永远都找不到。豪客恳请他们勇于面对默克公司的失败以及以前类似的失败。“一切还在掌控之中，这只是过程的一部分，我们虽然不愿意接受它，但不能终止资助它，这仅是一次失败。”普林斯顿大学微生物学教授安得尔•穆罕默德博士和豪客站在同一战线，他说：“现状和将来都不会影响我们继续。”然而，福奇发表了更为激烈的言论，他认为所有的事情都已经一目了然，为什么还要继续，并补充说现在需要把更多资金投向可能导致发现新疫苗的基础领域。   　　敢问路在何方   　　3月底，几个支持艾滋病研究的团体呼吁美国政府放弃艾滋病疫苗研究。美国艾滋病健康基金会主席哈马扬•可汗路博士认为将这些钱用于艾滋病检查和治疗更有利于抑制艾滋病的传播。“目前，关于艾滋病疫苗所有的临床实验都没有结果，也没有留下关于将来怎么办的任何线索。”可汗路说。   　　其实赞成完全放弃疫苗研究的研究人员也并不多，但研究人员称他们的工作正处于十字路口。   　　“让我们完全放弃已做的工作，而去做其他事情简直是有病。”穆罕默德说。他向科学家听众展示了一张幻灯片，并引用了二战时丘吉尔对英国学生演讲时所说的一句著名的话：“永不放弃。永不放弃。永远不，永远不，永远不，永远不。”   　　尽管艾滋病疫苗研究未来未卜，艾滋病还在继续传播，但是，遏制艾滋病的蔓延已成为许多国家政府的当务之急。据悉，联合国2000年6月27日首次把艾滋病列为“安全危机”，一场防治艾滋病的全球战争依旧继续。