丙肝治疗专题介绍

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近年来，丙型肝炎治疗领域取得了突破性进展，一系列直接抗病毒药物的问世，使丙型肝炎治愈看到了希望。很多组织机构建议扩大丙型肝炎筛查范围，但是近日，乔治城大学医学院家庭医学系副教授Kenneth W. Lin医生及其同事在《英国医学杂志》（BMJ）上发出警告，在获得更多关于风险-获益比和抗病毒治疗长期临床获益的证据之前，医生应该抵制大规模HCV筛查。文献阅读： Is widespread screening for hepatitis C justified?.pdf



"对1945年至1965年间出生的所有人群开展HCV筛查的建议基于两个未经证实的假设：通过筛查检出的HCV患者接受治疗的获益将大于风险，在新疗法试验中观察到的3或6个月的替代结局（病毒抑制）会转化为降低肝脏疾病发病率和死亡率的长期获益。"Kenneth W. Lin医生告诉记者。"我们需要更多的数据来支持上述假设，然后再建议或批准初级保健医生对数百万的老年人开展广泛的筛查。"

多数受损vs.少数获益

Lin和他的同事认为，由于80％至85％的HCV感染者从未出现症状，并且死于非肝脏疾病，这样的患者接受抗HCV治疗带来的危害可能会超过少数（<0.6％）终末期肝病患者的治疗获益。与其他人群相比，慢性HCV感染患者常常更早的死于非肝脏疾病，并且预期寿命可能因为感染而进一步降低。"因此，丙型肝炎病毒感染和非肝脏疾病引起的死亡风险增加之间不能认为是因果关系，"他们写道。

此外，他们还表示，一些研究显示，HCV感染后的前30年进展为终末期肝病的风险较低，但是超过30年的风险数据有限。HCV进展的可能性受到静脉注射毒品、酗酒、肥胖或脂肪变性、年龄较大、遗传因素和合并感染HIV的影响，所以"通过非药物干预措施预防肝脏并发症有一定可能性。"

治疗获益不确定

研究人员进一步认为，治疗获益的证据不充足。精心设计的随机对照试验仅适用于干扰素单药治疗，其结果令人失望，他们写道。他们还警告使用替代指标，如持续的病毒学应答、血清酶的活性和肝组织学评价的局限性，并质疑持续病毒学应答率高是否转化为长期的临床获益。"我们需要停止根据持续的病毒学应答率来区分丙型肝炎病毒感染患者，应该思考他们中哪些患者会进展为终末期肝病，而哪些不会。"他们写道。"持续的病毒学应答不代表治愈。"

治疗可能是有害的

由于严重的不良反应越来越少，新的药物被认为安全性、耐受性更好，但是它们仍可能会引起一些致残或致死的严重不良事件，研究人员写道。有些药物仍需联合干扰素使用，而干扰素会导致骨髓抑制和死亡。利巴韦林可引起贫血、白细胞减少、皮疹、胃肠道不适和失眠。蛋白酶抑制剂可引起严重贫血、皮疹和Stevens-Johnson综合征。虽然最新药物的安全性数据有限，试验显示，与接受聚乙二醇干扰素和利巴韦林组严重不良事件发生率1%相比， sofosbuvir（Sovaldi，Gilead公司）组严重的不良事件发生率3%。Sofosbuvir+ledipasvir（Harvoni，Gilead公司）有或无利巴韦林组严重不良事件的发生率为0.5％至2％。根据FDA的数据"1年以上的telaprevir（Incivek，Vertex制药公司）治疗出现最大数量的上报的严重且致死皮肤不良事件。"

"不幸的是，此刻我们不能权衡风险与获益，因为我们还没有数据证明确切的获益（如果有的话），"研究人员写道。

需要一些大型随机对照试验

Lin和同事们说，需要临床试验来确定筛查检出患者的治疗预后和抗病毒药物的长期风险。

为了评估队列筛查的利弊，他们计划在1945年至1965年间出生于美国的一个大规模的人群中开展一项随机HCV检测试验，试验主要结局是死于肝脏疾病或者肝细胞癌。"通过使用一种简单的进入点方法开展这样一项大规模的试验成本较低，"他们写道。

他们还表示，需要一项大型研究来收集接受新药物及其组合治疗的患者的长期预后数据。"虽然已经有171项抗HCV新药的介入研究注册了临床试验，但大部分试验的入组患者都少于100人，且随访期较短，因此没有对临床预后或病毒学结局的可持续性提供深刻的理解，"他们写道。

"鉴于主要的组织机构对广泛筛查HCV的建议，执业医师采纳该建议的压力不断增加，"研究人员总结到。"我们获取适当的证据来证明这是个好建议的机会有限。在此之前，医生不应该被迫执行出生队列筛查策略，因为新的治疗方案还未显示出长期的临床获益。"

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        吉利德丙肝药Sovaldi和Harvoni禁与心脏病药物胺碘酮联用

近日丙肝领导者吉利德（Gilead）紧急向医疗提供商发布电子邮件，告知有关丙肝药物Sovaldi和Harvoni的一些安全信息。

在信中，吉利德表示，有9例丙肝患者在进行Sovaldi或Harvoni治疗的同时接受心脏病药物胺碘酮（amiodarone）治疗后出现了异常缓慢的心跳，其中1例患者死于心脏骤停，3例患者需要植入心脏起搏器。

这9例患者中，6例症状性心动过缓（symptomatic bradycardia）病例发生在治疗的24小时内，3例发生在2-12天。所有患者均接受了心脏药物胺碘酮治疗，其中3例患者还服用了Harvoni，5例患者服用了Sovaldi和百时美施贵宝的daclatasvir，1例服用了Sovaldi和强生的Olysio。吉利德表示，不推荐服用Sovaldi和Harvoni的同时接受胺碘酮治疗，相关信息将在其产品标签中更新。

Sovaldi在细胞内代谢会形成具有药物活性的三磷酸形式，从而抑制HCV NS5B 的RNA聚合酶活性。ledipasvir则是NS5A 蛋白的抑制剂。胺碘酮（amiodarone）目前最常用的抗心律失常药物之一，属Ⅲ类抗心律失常药。

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近日，吉利德公司再度传来喜讯，丙肝明星药Sovaldi成功拿到亚洲丙肝大国——日本国的上市批文。

该市场对吉利德而言非常重要，日本在所有工业化国家中肝癌发病率最高，这主要是由于慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染所致。在日本，HCV感染者总数超过100万人，其中20-30%为基因型2 HCV毒株感染。该国目前基因型2丙肝的临床治疗需要注射24-48周聚乙二醇干扰素，而这可能不适合许多患者。

根据吉利德官方文件，Sovaldi已获日本劳动卫生福利部（MHLW）批准，用于基因型2 HCV感染者的治疗，治疗方式为Sovaldi联合利巴韦林（RBV）治疗12周。Sovaldi联合RBV是日本市场的首个全口服无干扰素治疗方案，该药也是吉利德在日本市场推出的首个丙肝治疗药物。此外，吉利德去年9月还向日本监管机构提交了新一代丙肝鸡尾酒Harvoni的上市申请，该药预计也将很快拿到批文。

（Sovaldi是吉利德研发的一款突破性、革命性丙肝药物，变革了丙肝的临床治疗。Harvoni则是新一代全口服丙肝鸡尾酒，完全消除了利巴韦林（RBV）和注射药物干扰素（interferon），该药将成为丙肝临床治疗的金标准。）

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