Science:同期online两篇文章发现细胞玩“无间道”抗病毒感染

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细胞胞质中存在的游离DNA会被宿主的固有免疫系统当做潜在的危险信号。DNA感受器(DNA sensor)是宿主感受DNA和免疫防御的桥梁，目前已经有超过10种DNA感受器被发现。在2013年，美国德克萨斯大学西南医学中心陈志坚教授（Zhijian 'James' Chen）在Science同期发表两篇文章报道了一种DNA感受器cGAS(cyclic GMP-AMPsynthase)的发现及cGAS催化一个环化二核苷酸cGAMP(cyclic GMP-AMP)的合成来激活STING蛋白，诱导I-型干扰素产生。


先天免疫系统检测细胞溶质DNA是检测入侵的细菌和病毒的手段。当病毒包含或产生的DNA进入到机体细胞后，DNA就会被cGAS蛋白识别结合，随后就会合成小分子信号物质cGAMP，该信号分子可以扮演第二信使，再激活Ⅰ型干扰素和其他细胞因子，进而启动机体的免疫反应。近日，两个实验室在Science同时发表了相同的研究发现。某些病毒在细胞内复制组装时会包裹cGAMP，这就意味着这些新生病毒感染细胞后，在病毒组分激活免疫系统之前，这些携带的cGAMP就会立刻激活机体的免疫反应。


一篇是由法国国家健康与医学研究院 Nicolas Manel教授实验室发表。研究人员发现用表达cGAS的慢病毒去感染单核细胞（monocyte），结果发现，与对照慢病毒相比， 表达cGAS的慢病毒能够激活单核细胞分化成树突状细胞（DCs）。而且，在外转质粒表达cGAS的细胞中组装的HIV-1的病毒样颗粒（VLPs）也能够激活DCs。有意思的是，生化分析发现这些VLPs中不含cGAS蛋白，但是还有cGAMP小分子。除了在HIV-1，研究人员还发现疱疹病毒mCMV和痘病毒MVA的病毒粒子里也有cGAMP的存在。病毒粒子中cGAMP有什么作用呢？研究人员发现用包含cGAMP的VLPs感染细胞后能够抵抗随后的HSV-1感染，说明这是一种激活宿主抗病毒免疫反应新机制。





另一篇是由英国牛津大学医学研究委员会人类免疫小组J.Rehwinkel教授小组发表。J.Rehwinkel教授认为HIV-1病毒粒子既然能够包含宿主限制性因子APOBEC3G，那么在病毒复制组装时，cGAMP也可能被掺入并且在感染下一个细胞时激活IFN信号通路。为了证实这一假说，研究人员在不含cGAS的293T细胞中进行了研究。因为其不会产生cGAMP，那么将cGAS置于这些细胞后，研究人员就可以观察在这些不同细胞中包装的VLPs感染的新细胞后的IFN免疫反应。随后的研究结果表明，来自携带cGAS酶，而不是其突变体，能生产cGAMP的细胞中的VLPs，所激发的IFN免疫反应要远远大于来自不含cGAS酶的细胞中的VLPs。J.Rehwinkel教授实验室也在疱疹病毒mCMV病毒粒子中验证了cGAMP的存在及其IFN激活免疫反应。





这一研究发现，揭示了除胞外体外的一种新的细胞间天然免疫交流。这一交流就是通过病毒粒子来传递免疫分子，加速和扩大抗病毒免疫反应。有意思的是，DC在感染掺有cGAMP的慢病毒后能够被活化，这可以促进机体产生免疫反应，进而提高疫苗免疫保护效果。这为开发cGAMP装载的病毒，制造出高效的减毒或是灭活病毒疫苗提供了理论基础。

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Transmission of innate immune signaling by packaging of cGAMP in viral particles

Matteo Gentili1,2, Joanna Kowal1,2,*, Mercedes Tkach1,2,*, Takeshi Satoh1,2, Xavier Lahaye1,2, Cécile Conrad1,2, Marilyn Boyron3, Bérangère Lombard4, Sylvère Durand5, Guido Kroemer5, Damarys Loew4, Marc Dalod3, Clotilde Théry1,2,6, Nicolas Manel1,2,6,7,†

Infected cells detect viruses through a variety of receptors that initiate cell-intrinsic innate defense responses. Cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) is a cytosolic sensor for many DNA viruses and HIV-1. In response to cytosolic viral DNA, cGAS synthesizes the second messenger 2′3′-cyclic GMP-AMP (cGAMP), which activates antiviral signaling pathways. We show that in cells producing virus, cGAS-synthesized cGAMP can be packaged in viral particles and extracellular vesicles. Viral particles efficiently delivered cGAMP to target cells. cGAMP transfer by viral particles to dendritic cells activated innate immunity and antiviral defenses. Finally, we show that cell-free murine cytomegalovirus and the attenuated human poxvirus vaccine Modified Vaccinia Ankara contained cGAMP. Thus transfer of cGAMP by viruses may represent a defense mechanism to propagate immune responses to uninfected target cells.

http://www.sciencemag.org/conten ... cience.aab3628.full

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Viruses transfer the antiviral second messenger cGAMP between cells

A. Bridgeman1, J. Maelfait1, T. Davenne1, T. Partridge2, Y. Peng1, A. Mayer1, T. Dong1, V. Kaever3, P. Borrow2, J. Rehwinkel1,*

Cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) detects cytosolic DNA during virus infection and induces an antiviral state. cGAS signals by synthesis of a second messenger, cyclic GMP-AMP (cGAMP), which activates stimulator of interferon genes (STING). We show that cGAMP is incorporated into viral particles, including lentivirus and herpesvirus virions, when these are produced in cGAS-expressing cells. Virions transferred cGAMP to newly infected cells and triggered a STING-dependent antiviral program. These effects were independent of exosomes and viral nucleic acids. Our results reveal a way by which a signal for innate immunity is transferred between cells, potentially accelerating and broadening antiviral responses. Moreover, infection of dendritic cells with cGAMP-loaded lentiviruses enhanced their activation. Loading viral vectors with cGAMP therefore holds promise for vaccine development.

http://www.sciencemag.org/conten ... cience.aab3632.full