[转移帖]Nat. Genet：发现影响HCV自我清除的新基因

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原帖由ipsvirus 发表于 2013-1-10 14:32
科学家们发现了一种基因——干扰素Lambda 4(IFNL4)，它能够阻碍丙型肝炎病毒感染的清除。他们还发现这个基因中存在一种遗传变异，该变异能够预测患者对丙肝感染治疗的反应。这项研究的结果由美国国家卫生研究院癌症研究所(NCI)的调查人员获得，他们的合作者包括了美国国家卫生研究院（NIH）和其他机构，研究结果被刊登在2013年1月6日的Nature Genetics杂志上。

丙肝病毒的慢性感染会导致肝硬化和肝癌。在受到丙型肝炎病毒强烈感染的人群中，有多达80%的人不能清除病毒，并会逐渐发展为慢性丙型肝炎，其中约有5%会发展成肝癌。就现有的丙肝病毒感染治疗方法来说，非洲血统的患者对治疗的反应往往没有欧洲或亚洲血统的人好。

在之前的研究中，全基因组关联分析(GWAS)已经确定了与HCV治疗和HCV感染的自发性清除相关的常见遗传性基因标志物。这些标志物位于第19号染色体，与一个已知的干扰素基因IFNL3的距离很近。然而，对IFNL3的分子研究并不能解释全基因关联分析与自发性病毒清除和治疗反应的联系。为了发现新的基因，这些调查者们利用一项RNA测序技术测定了感染HCV的人类肝细胞模型。

本研究的领导者之一Ludmila Prokunina-Olsson博士说：“通过利用RNA测序我们了解到了这一DNA区域中已知内容以外的信息。令人欣喜的是我们发现了一种新的基因。除此之外，利用这项技术来发现其它一些重要的基因也是有可能的。”

研究人员发现，编码IFNL4的区域有一个突变体，它有两种可选的形式。其中一种形式被称为deltaG，它会导致组成DNA的四个碱基之一发生缺失。这一改变导致了基因移码，从而产生了IFNL4蛋白；而另一种没有缺失的形式则不能产生IFNL4。通过分析参与这项临床研究的感染HCV的美国黑人和美国白人，作者发现IFNL4蛋白的存在与较差的病毒自我清除和较差的病毒治疗反应有关。这一缺失突变体在美国黑人种族中更为普遍，这可能部分解释了为何非裔美国人对现有的HCV疗法的响应要比亚洲和欧洲血统的人差。

NCI的Thomas R。 O'Brien医生说：“我们的工作实现了基因组时代的一些承诺——首先是对生物学更深入的理解；第二是个性化医疗；第三是新的潜在疗法。现在我们能立刻实现前两个承诺。我们已经确定了IFNL4这一新基因，这可能有利于我们更好地理解人类对病毒感染的反应，同时，这一新的遗传标记物还可能转化到临床应用上去，因为它能比现有的基因测试方法更好地预测美国黑人患者对HCV治疗的效果。对于第三点承诺，INFL4蛋白或许能够作为HCV感染或其它疾病的一个新的治疗靶标。”

这一新基因编码了一种干扰素-lambda，而干扰素-lambda蛋白家族有4个成员，其中的3个(IFNL1， IFNL2和IFNL3)在十几年前已经被发现了。但是现在IFNL 4蛋白损害HCV清除的机制我们还不清楚，接下来还需要更深入的研究来探索这一新蛋白在正常和疾病条件下的分子功能。

http://www.bioon.com/biology/Class18/541003.shtml
A variant upstream of IFNL3 (IL28B) creating a new interferon gene IFNL4 is associated with impaired clearance of hepatitis C virus

Ludmila Prokunina-Olsson,1 Brian Muchmore,1 Wei Tang,1 Ruth M Pfeiffer,2 Heiyoung Park,3 Harold Dickensheets,4 Dianna Hergott,1, 5 Patricia Porter-Gill,1 Adam Mumy,1 Indu Kohaar,1 Sabrina Chen,6 Nathan Brand,1 McAnthony Tarway,1 Luyang Liu,1 Faruk Sheikh,4 Jacquie Astemborski,7 Herbert L Bonkovsky,8 Brian R Edlin,9, 10 Charles D Howell,11 Timothy R Morgan,12, 13 David L Thomas,7, 14 Barbara Rehermann,3 Raymond P Donnelly4 & Thomas R O'Brien5

Chronic infection with hepatitis C virus (HCV) is a common cause of liver cirrhosis and cancer. We performed RNA sequencing in primary human hepatocytes activated with synthetic double-stranded RNA to mimic HCV infection. Upstream of IFNL3 (IL28B) on chromosome 19q13.13, we discovered a new transiently induced region that harbors a dinucleotide variant ss469415590 (TT or ΔG), which is in high linkage disequilibrium with rs12979860, a genetic marker strongly associated with HCV clearance. ss469415590[ΔG] is a frameshift variant that creates a novel gene, designated IFNL4, encoding the interferon-λ4 protein (IFNL4), which is moderately similar to IFNL3. Compared to rs12979860, ss469415590 is more strongly associated with HCV clearance in individuals of African ancestry, although it provides comparable information in Europeans and Asians. Transient overexpression of IFNL4 in a hepatoma cell line induced STAT1 and STAT2 phosphorylation and the expression of interferon-stimulated genes. Our findings provide new insights into the genetic regulation of HCV clearance and its clinical management.

http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.2521.html