2015 版中国慢性乙型肝炎防治指南

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本指南为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗而制定，涉及慢性乙型肝炎其它治疗策略和方法请参阅相关的指南和共识。

　　中华医学会肝病学分会和感染病学分会于 2005 年组织国内有关专家制定《慢性乙型肝 炎防治指南》（第一版）， 并于 2010 年第一次修订。近 5 年来，国内外有关慢性乙型肝炎的 基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行再次修订。

　　本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但 不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在 面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿 的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。 我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。

　　本指南中的证据等级分为 A、B 和 C 三个级别，推荐等级分为 1 和 2 级别（表 1，根据 GRADE 分级修订）
               



一、术语

慢性 HBV 感染 (chronic HBV infection)—HBsAg 和(或)HBV DNA 阳性 6 个月以上。

慢性乙型肝炎 (chronic hepatitis B)—由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾 病。可以分为 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎和 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎。

HBeAg 阳性慢性乙型肝炎 (HBeAg positive chronic hepatitis B)—血清 HBsAg 阳性、HBeAg 阳性、HBV DNA 阳性,ALT 持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎病变。

HBeAg 阴性慢性乙型肝炎 (HBeAg negative chronic hepatitis B)—血清 HBsAg 阳性,HBeAg 阴性,HBV DNA 阳性,ALT 持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变。

非活动性 HBsAg 携带者 (inactive HBsAg carrier)—血清 HBsAg 阳性,HBeAg 阴性,HBV DNA低于检测下限,1 年内连续随访 3 次以上,每次至少间隔 3 个月,ALT 均在正常范围。 肝组织学检查显示:组织学活动指数(HAI)评分< 4 或根据其他的半定量计分系统判定病变轻 微。

乙型肝炎康复 (resolved hepatitis B)—既往有急性或慢性乙型肝炎病史,HBsAg 阴性, HBsAb阳性或阴性,抗-HBc 阳性,HBV DNA 低于最低检测限,ALT 在正常范围。

慢性乙型肝炎急性发作 (acute exacerbation or flare of hepatitis)—ALT升至正常上限10倍以 上。

乙型肝炎再活动 (reactivation of hepatitis B)—常常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝 炎康复者中,特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。在HBV DNA持续稳定的患者,HBV DNA 升高≥2 log10 IU/mL,或者基线 HBV DNA 阴性者由阴性转为阳性且≥100 IU/mL,或者缺 乏基线HBV DNA者HBV DNA≥20 000 IU/mL。往往伴有肝脏炎症坏死再次出现,ALT升高。

HBeAg阴转 (HBeAg clearance)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失。

HBeAg血清学转换 (HBeAg seroconversion)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失、抗-HBe出现。

HBeAg 逆转 (HBeAg reversion)—既往 HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性的患者再次出现 HBeAg。

组织学应答 (histological response)—肝脏组织学炎症坏死降低≥2 分,没有纤维化评分的增 高;或者以 Metavir 评分,纤维化评分降低≥1 分。

完全应答 (Complete response) 持续病毒学应答且 HBsAg 阴转或伴有抗-HBs 阳转。

临床治愈 (Clinical cure):持续病毒学应答且 HBsAg 阴转或伴有抗-HBs 阳转、ALT 正常、 肝组织学轻微或无病变。

原发性无应答(Primary nonresponse)-核苷类药物治疗依从性良好的患者,治疗 12 周时 HBV DNA 较基线下降幅度<1 log10IU/mL 或 24 周时 HBV DNA 较基线下降幅度<2 log10 IU/mL。

应答不佳或部分病毒学应答(suboptimal or partial virological response)-依从性良好的患者, 治疗 24 周时 HBV DNA 较基线下降幅度>1 log10 IU/mL,但仍然可以检测到。

病毒学应答 (virological response)—治疗过程中,血清 HBV DNA 低于检测下限。

病毒学突破 (virological breakthrough)—核苷类药物治疗依从性良好的患者,在未更改治疗 的情况下,HBV DNA 水平比治疗中最低点上升 1 个 log 值,或一度转阴后又转为阳性,并 在 1 个月后以相同试剂重复检测加以确定,可有或无 ALT 升高。

病毒学复发(Viral relapse)-获得病毒学应答的患者停药后,间隔 1 个月两次检测 HBV DNA 均大于 2 000 IU/mL。

临床复发(Clinical relapse)-病毒学复发并且 ALT>2 x ULN,但应排除其他因素引起的 ALT 增高。

持续病毒学应答(sustained off-treatment virological response)-停止治疗后血清 HBV DNA 持续低于检测下限。

耐药(Drug resistance)—在抗病毒治疗过程中,检测到和 HBV 耐药相关的基因突变,称为基 因型耐药 (Genotypic resistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关, 称为表型耐药 (Phenotypic resistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几 种抗病毒药物也出现耐药,称为交叉耐药 (Cross resistance)。至少对两种不同类别的核苷(酸) 类似物耐药,称为多药耐药 (multidrug resistance)。

二、流行病学和预防流行病学

　　HBV 感染呈世界性流行,但不同地区 HBV 感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织 报道,全球约 20 亿人曾感染 HBV,其中 2.4 亿人为慢性 HBV 感染者 1,每年约有 65 万人 死于 HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌 (HCC)2。全球肝硬化和 HCC 患者中,由 HBV 感染引起的比例分别为 30%和 45%2, 3。我国肝硬化和 HCC 患者中,由 HBV 感染引起 的比例分别为 60%和 80%4。由于乙型肝炎疫苗免疫,急性 HBV 感染明显减少,以及感染 HBV 人口的老龄化,再加上抗病毒治疗的广泛应用,近年 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者的 所占比例上升 5。

　　2006 年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明,我国 1~59 岁一般人群 HBsAg 携带率为7.18%6, 7。据此推算,我国现有慢性 HBV 感染者约 9300 万人,其中慢性乙型肝炎患者约 2000 万例 8。 2014 年全国 1~29 岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示,1~4 岁、5~14 岁和 15~29岁人群 HBsAg 流行率分别为 0.32%、0.94%和 4.38%(中国 CDC)。

　　HBV主要经血(如不安全注射等)、母婴及性接触传播9。由于对献血员实施严格的HBsAg 和HBV DNA筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生;经破损的皮肤或黏膜传 播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械和侵入性诊疗操作不安全注射特别是注射毒品 等;其他如修足、文身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也 可传播10。母婴传播主要发生在围产期,多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播, 随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG) 的应用,母婴传播已大为减少10。与 HBV阳性者发生无防护的性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV的危险性增高。

　　HBV不经呼吸道和消化道传播,因此,日常学习、工作或生活接触,如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血 液暴露的接触,不会传染HBV。流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫 (蚊、臭虫 等) 传播9。

原文下载：

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《乙肝指南》强调，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。

全新《乙肝指南》包括哪些内容？

那么，这份新的《乙肝指南》包括了哪些内容呢？

第一部分：22个术语的解释，包括慢性HBV感染 、慢性乙型肝炎、HBeAg阳性慢性乙型肝炎、HBeAg阴性慢性乙型肝炎、非活动性HBsAg携带者、乙型肝炎康复、慢性乙型肝炎急性发作、乙型肝炎再活动 、HBeAg阴转、HBeAg血清学转换等。

第二部分：流行病学和预防（我国慢性乙型肝炎患者约2000万例）

据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌 (HCC)。全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为30%和45%。我国肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为60%和80%。

2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国1~59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%。据此推算，我国现有慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。 2014年全国1~29岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，1~4岁、5~14岁和15~29岁人群HBsAg流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%（中国CDC）。

HBV主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播。母婴传播主要发生在围产期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播。与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高。HBV不经呼吸道和消化道传播，且流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播。

在这部分内容中，新版《指南》指出，乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法；《指南》还提出了意外暴露后预防的处理方法、对患者和携带者的管理措施以及切断传播途径的策略。

第三 ~ 九部分

《指南》第三至第九部分介绍了病原学、自然史及发病机制、实验室检查、肝纤维化非侵袭性诊断、影像学诊断、 病理学诊断肝组织以及临床诊断相关的内容。以下是部分内容摘取：

1.实验室检查：包括HBV血清学检测、HBV DNA、基因型和变异检测以及生物化学检查；

2.影像学诊断：影像学检查的主要目的是监测CHB的临床进展、了解有无肝硬化、发现占位性病变和鉴别其性质，尤其是监测和诊断HCC。可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声、CT和磁共振成像（MRI）等检查。

3.临床诊断：根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为：慢性HBV携带者、HBeAg阳性慢性乙型肝炎、HBeAg阴性慢性乙型肝炎、非活动性HBsAg携带者、隐匿性慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化。

第十部分：治疗目标

《指南》确定的治疗目标是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg消失，并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。

此外，《指南》还设定了三大治疗终点，具体如下：

1. 理想的终点：HBeAg 阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg 消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换。

2. 满意的终点：HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。

3. 基本的终点：如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（HBV DNA检测不到）。

第十一~十五部分：治疗方案相关

《指南》的第十一至十五部分主要介绍的治疗方案相关的内容，包括抗病毒治疗的适应症、干扰素α治疗、NAs治疗和监测、抗病毒治疗推荐意见及随访管理以及特殊人群抗病毒治疗推荐意见。以下是部分内容摘取：

1. 我国已批准普通干扰素(IFN-α)和聚乙二醇化干扰素(PegIFN-α)用于治疗慢性乙型肝炎。

2.《指南》介绍了五种NAs药物疗效，包括恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、替比夫定、阿德福韦酯 、拉米夫定。

第十六部分：待解决的十大问题

在《指南》的最后一部分提出了待解决的十大问题，具体如下：1. 生物学标志在乙肝自然史、治疗指证、疗效预测及预后判断方面的地位和作用；2. 肝纤维化无创诊断手段在治疗适应证、疗效判断及长期随访中的地位和作用；3. NAs和IFN 联合/序贯方案的疗效确认及成本效果分析；4. 寻找预测NA停药的临床标准及生物学标志；5. 长期NA治疗对肝硬化逆转、HCC发生率的影响；6. 长期NA治疗的安全性以及妊娠期NA治疗对母婴长期安全性的影响；7. 基于长期随访队列及大数据库的临床疗效研究；8. 探索建立医患互动新型慢病管理模式，提高病人依从性；9. 开展卫生经济学研究、探索降低药物价格、提高治疗可及性的有效途径；10. 探索清除HBsAg的新疗法及HBsAg清除后的长期临床转归。

乙肝治疗：明确推荐强效低耐药药物作为一线用药

新版《指南》的修订工作由包括庄辉院士、贾继东教授、侯金林教授在内的共19位专家学者共同完成。北大医学部教授庄辉院士指出，更新版《乙肝指南》根据15年的中国乙肝抗病毒治疗临床经验，明确推荐强效低耐药药物作为一线用药。

虽然各国乙肝指南明确强效低耐药药物应作为首选的乙肝治疗药物，但在我国，仍有六、七成乙肝患者使用拉米夫定、阿德福韦酯及替比夫定等高耐药药物，尤其是在二、三线城市及农村地区。据悉，此次更新版指南明确指出强效低耐药的代表药物替诺福韦酯和恩替卡韦为慢性乙肝初治患者的首选口服用药，而不推荐高耐药药物。

3月WHO发布首份乙肝治疗指南，提出五点主要建议

除了我国对乙肝防控的重视；今年3月，世卫组织发布了有史以来第一份慢性乙肝治疗指导。这项指导文件涵盖了所有治疗内容，从确定哪些人需要得到治疗，到使用何种药物以及如何对感染者进行长期监测。提出的主要建议有以下五点：

1.使用几种简便、非创伤性检测法来评估肝脏疾病的分期，以协助确定哪些人需要得到治疗；

2.将肝硬化患者的治疗列为重点——肝脏疾病的最晚阶段；

3.使用替诺福韦或者恩替卡韦这两种安全且高效的药物，对慢性乙肝实施治疗；

4.利用早期发现肝癌的简便检测法开展定期监测，以评判所作治疗是否有效以及是否需要停止治疗；

5.还考虑到了一些特定人群的专门需求，比如艾滋病毒合并感染者、儿童和青少年以及孕妇。

来源：生物探索