Cell host & microbe：HIV新限制性因子被发现，或可有助开发新药

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      人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus;HHIV），即艾滋病病毒，是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（Lentivirus），属逆转录病毒的一种。艾滋病毒通过无保护的性交（肛门或阴道）、输入受污染的血液、共用受污染的注射针传播，还可在妊娠、分娩和哺乳期间在母亲及其婴儿之间传播。

      1983年，人类免疫缺陷病毒在美国首次发现。它感染人类免疫系统细胞，摧毁或损害其功能。感染初期没有症状。但是，随着感染的发展，免疫系统开始变弱，患者更加容易遭受所谓的机会性感染。艾滋病毒感染的最后阶段是获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）。艾滋病目前还没有有效药物和疫苗，抗逆转录病毒药物是艾滋病最根本的治疗方法。而且需要终生服药。

      HIV分为1型和2型。根据包膜基因区（env）的差别，HIV-1可分为M,N,O和P四群。目前世界范围内流行的是M群和N群。HIV大致呈球形，直径约120nm，基因组是两条相同的正链RNA。病毒外膜是类脂包膜，来自宿主细胞，并嵌有病毒包膜蛋白gp120与gp41，其中gp41是跨膜蛋白，gp120位于表面，并与gp41通过非共价作用结合。向内是由蛋白p17形成的球形基质（Matrix），以及蛋白p24形成的半锥形衣壳（Capsid）。

    在病毒感染时，细胞中有一些蛋白能够抑制病毒的生活周期，这些蛋白称为限制性因子。之前早已发现HIV的限制性因子有TRIM5a, APOBEC3G, Tetherin和SAMHD1。去年有两个实验室同时在Nature上发文报道了一个新的限制性因子SERINC3/5（详见帖子 http://bbs.virology.com.cn/forum ... 8310&extra=page%3D2）。近日，来自德国乌尔姆大学医学中心的科研人员发现了一个新的HIV限制性因子——鸟苷酸结合蛋白5（GBP5），相关成果在线发表在国际顶尖期刊《Cell host & microbe》上。

    限制性因子是细胞固有蛋白，并且受干扰素（IFN）调控表达。在病毒和宿主的长期进化中，病毒也会表达一些分子来抵抗限制性因子的作用。在2015年，研究人员以这些分子特点为基础，通过对人全基因组筛选，鉴别出30个具有抵抗HIV感染功能的分子，其中就包括GBP5，相关成果发表在HIV领域期刊《Retrovirology》。在本论文中，研究人员对GBP5功能进行了详细分析，发现GBP5蛋白通过抑制包膜蛋白gp160剪切成gp140和gp41，以及包膜蛋白整合到病毒包膜上，从而抑制感染性HIV的产生。

    更有趣的发现是，因gp160和vpu是由同一双顺反子RNA编码的蛋白，研究人员发现当阻断vpu表达时，gp160蛋白表达明显上调，从而在一定程度上抵抗GBP5分子的抑制，感染性HIV-1的病毒量上升。而这一现象与现在临床上自然流行的M群HIV-1的vpu基因高频突变符合。

    该研究对限制性因子GBP5对HIV的抑制机制进行了详细解析，丰富了我们对病毒和宿主长期斗争进化关系的理解，也为开发治疗性药物提供新的靶标。

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Guanylate Binding Protein (GBP) 5 Is an Interferon-Inducible Inhibitor of HIV-1 Infectivity

Christian Krapp6, Dominik Hotter6, Ali Gawanbacht, Paul J. McLaren, Silvia F. Kluge, Christina M. Stürzel, Katharina Mack, Elisabeth Reith, Susanne Engelhart, Angela Ciuffi, Veit Hornung, Daniel Sauter, Amalio Telenti, Frank Kirchhoff

Highlights
•GBP5 reduces HIV-1 infectivity by interfering with Env processing and incorporation
•GBP5 expression levels determine infectious HIV-1 production in macrophages
•Antiretroviral activity of GBP5 requires Golgi localization but not GTPase activity
•Mutations in vpu reduce HIV-1 susceptibility to GBP5 by increasing Env expression

Summary
Guanylate binding proteins (GBPs) are an interferon (IFN)-inducible subfamily of guanosine triphosphatases (GTPases) with well-established activity against intracellular bacteria and parasites. Here we show that GBP5 potently restricts HIV-1 and other retroviruses. GBP5 is expressed in the primary target cells of HIV-1, where it impairs viral infectivity by interfering with the processing and virion incorporation of the viral envelope glycoprotein (Env). GBP5 levels in macrophages determine and inversely correlate with infectious HIV-1 yield over several orders of magnitude, which may explain the high donor variability in macrophage susceptibility to HIV. Antiviral activity requires Golgi localization of GBP5, but not its GTPase activity. Start codon mutations in the accessory vpu gene from macrophage-tropic HIV-1 strains conferred partial resistance to GBP5 inhibition by increasing Env expression. Our results identify GBP5 as an antiviral effector of the IFN response and may explain the increased frequency of defective vpu genes in primary HIV-1 strains.

http://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(16)30060-9

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