解读人类机体如何与肠道微生物组共生共荣

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长期以来，我们一直认为“良好”的免疫细胞能够帮助识别并且抵御外来入侵者，这就是为何很大一部分药物能够直接靶向杀灭致病微生物并且抵御这些微生物引发的感染。对机体免疫力的理解往往能够反映20世纪的文化，同时，适者生存也是促进进化和竞争发生的驱动子，但理解人类和微生物之间的根本改变往往始于体内50%的细胞都是人类的，而其它则是由多种微生物组成的，比如细菌、酵母、病毒、甚至昆虫等，它们共同组成了人类的微生物组。

与体内肠道中微生物所具有的330万个基因相比较而言，组成人类基因组的23000个基因往往相形失色，这些基因能够翻译蛋白质帮助促进食物的消化，并且维持机体免疫系统发挥作用。通过肠-脑轴，这些基因甚至还能够影响机体的情绪和记忆力，机体中的肠-脑轴是肠道和大脑之间出现的一种特殊的交流通路，其主要就是通过肠道微生物组的作用来实现。

由于我们能够同机体的微生物群落一起进化，如今在机体肠道、皮肤甚至口腔中都有着特殊的微生物群落，微生物对于机体生存至关重要，很多科学家们都认为我们人类是共生生物体，其由宿主、微生物组和环境所组成，这或许就是我们通常所说的“全功能体”。

将人类的生命看作是微生物组和环境的一个功能或许能帮助我们理解生命是如何受到不同因素影响的，比如，我们对食物的选择不仅会通过营养物质和卡路里平衡来影响人类健康，而且还会对机体肠道微生物组产生一定的影响。

微生物和饮食

我们所摄入的食物往往能够给肠道微生物喂食，并且直接影响其生存，如果在两天内改变饮食就会使得机体肠道微生物菌群发生改变；不同的肠道菌群依赖于不同的饮食来存活，比如，普氏菌属细菌往往会消耗碳水化合物，而拟杆菌则更喜欢脂肪，念珠菌则喜欢葡萄糖优于蛋白质，因此根据我们所摄入的食物，有些细菌往往会饿死，而有些细菌就会不断生长。

肠道菌群往往能够反映其与机体健康和疾病的相关性，比如普氏菌就和机体葡萄糖耐受性改善相关，西方人群机体中该菌水平下降往往能够部分解释一些现代流行病的发生，比如肥胖和糖尿病等。

当然了，机体微生物群落也能够改变我们对食物的选择，从而确保这些菌群能够存活下去，微生物消化所产生的代谢产物能够让我们变得饥饿、饱腹感，甚至对某些食物比较渴求；然而在人类机体中所得到的证据有时候或许是间接的；当研究人员对热衷于吃巧克力的人群和不爱吃巧克力的人群进行研究时，他们在人群的尿液中发现了不同的微生物代谢产物，这也就表明这两组个体肠道中存在着不同的细菌。

代谢产物在功能方面也非常重要，其能够向机体大脑发送信号，而能够调节饮食行为的信号往往会通过在大脑和肠道之间发挥作用的迷走神经来传输，在人类机体中进行的两项研究结果都表明，阻断迷走神经的功能或许能够诱导肥胖个体体重下降，同时还能够刺激大鼠让其过度饮食。

微生物和机体行为

行为是全功能体（holobiont）的一个功能，而全功能体并不是人类宿主自身，有些代谢产物具有神经活性，这也就意味着其能够通过肠-脑轴来影响人类的情绪、心理健康和行为等。目前研究人员在小鼠和大鼠机体中进行了大量研究来阐明和微生物相关的行为改变，当然了，这些研究的结果也非常有意思，研究人员发现，有些行为能够通过粪便移植物来转移，没有喂食含有任何细菌饮食的动物则会表现出不寻常的社会和情绪行为，而且其肠道中的血清素也会大量产生。因此，相关研究结果阐明了机体的微生物组实际上会影响宿主的行为。

最好的人类证据往往来自于食物对情绪和行为影响的观察性研究，而且微生物似乎也能够提供最合适的解释，一个典型的例子就是当研究人员对喜欢摄入含特定益生菌奶酪的健康女性进行研究，他们发现，当对参与者进行功能性MRI成像时，这些参与者往往能够表现出具有不同情绪的脸部图像。摄入奶酪的参与者在情绪处理的大脑区域活性水平会发生降低，这就表明，相比不摄入奶酪的参与者而言，奶酪摄入者往往会表现出情绪反应的抑制。

为抑郁症治疗提供全食物饮食的保护价值往往就在于肠道微生物对大脑健康的重要性，近来有研究表明，机体肠道微生物组或在个体自闭症谱系障碍（autism spectrum disorders，ASD）发生过程中扮演着重要角色，研究人员发现，患ASD的人群机体肠道中念珠菌属细菌的水平会明显上升。当然也有研究表明，儿童肠道中细菌的差异性往往和行为问题直接相关，而且这会潜在影响儿童未来的心理健康。研究者通过对经历肠易激综合征(IBD)小鼠机体的微生物群落进行研究发现，接受移植的小鼠往往会表现出伴随肠易激综合征发生的相同焦虑行为。

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“改变游戏规则”

我们都是生态系统中的一份子，生态系统中的成员之间都会通过互相协作和竞争来达到复杂的平衡，机体中的很多微生物有时候既不好也不坏，但当改变游戏规则时就会变坏，从而给机体健康带来威胁；比如当我们过度使用抗生素就会导致耐药性细菌的产生。有一种卫生假说就认为，感染能够帮助构建我们的免疫系统，而且家中消毒剂的过度使用往往会诱发皮肤过敏和呼吸道疾病等。

随着人类饮食发生快速的变化，我们和微生物之间的关系也会发生明显的变化，非传染性疾病的流行，比如肥胖和心脏病都是大量摄入高度加工食物以及越来越不爱运动生活方式所引起的。不断改变的现代饮食也会给我们的后代产生影响，因为我们机体的微生物群落会传递到后代之中；研究者对小鼠进行研究后发现，在低纤维西方饮食喂食模式下，孙子辈小鼠机体中的某些细菌或许不太可能发生恢复，甚至冲洗能恢复高纤维饮食后也不太可能。因此现代西方饮食模式似乎会对机体肠道微生物和人类健康带来不可逆转的影响。

对隐喻进行重新思考

大部分时间里我们都在同微生物做着斗争，机体警惕的免疫系统能够帮助抵御致病性微生物的攻击，如今我们不得不重新思考与机体微生物之间的关系，如果我们是来与微生物群落的复杂有机体的话，我们或许无法抵挡这些微生物的行为，而如果这些微生物群落是机体免疫系统一部分的话，那么到底是谁在打谁？我们与微生物群落“对话”的方式能够反映我们思考自身和他人之间的方式，作为全功能体，我们需要搞清楚我们的机体到底是如何同机体中其它成员之间协调共生的。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

【1】Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body

PLOS Biology    doi： 10.1371/journal.pbio.1002533

【2】Dietary Fiber-Induced Improvement in Glucose Metabolism Is Associated with Increased Abundance of Prevotella

Cell Metabolism    doi：10.1016/j.cmet.2015.10.001

【3】Human Metabolic Phenotypes Link Directly to Specific Dietary Preferences in Healthy Individuals

J. Proteome Res     DOI：10.1021/pr070431h

【4】Evidence for vagal involvement in the eating elicited by adrenergic stimulation of the paraventricular nucleus.

Brain Res

【5】Transferring the blues： Depression-associated gut microbiota induces neurobehavioural changes in the rat

Journal of Psychiatric Research    doi：10.1016/j.jpsychires.2016.07.019

【6】Reduced anxiety-like behavior and central neurochemical change in germ-free mice

Neurogastroenterol Motil    doi：10.1111/j.1365-2982.2010.01620.x

【7】Influence of Tryptophan and Serotonin on Mood and Cognition with a Possible Role of the Gut-Brain Axis

Nutrients    doi： 10.3390/nu8010056

【8】Consumption of Fermented Milk Product With Probiotic Modulates Brain Activity

Gastroenterology    doi：10.1053/j.gastro.2013.02.043

【9】Dietary Patterns and Depressive Symptoms over Time： Examining the Relationships with Socioeconomic Position， Health Behaviours and Cardiovascular Risk

PLoS ONE    DOI：10.1371/journal.pone.0087657

【10】Microbiota–Gut–Brain Axis： Yeast Species Isolated from Stool Samples of Children with Suspected or Diagnosed Autism Spectrum Disorders and In Vitro Susceptibility Against Nystatin and Fluconazole

Mycopathologia

【11】The impact of gut microbiota on brain and behaviour： implications for psychiatry.

Curr Opin Clin Nutr Metab Care    doi： 10.1097/MCO.0000000000000221

【12】Diet-induced extinctions in the gut microbiota compound over generations

Nature    doi：10.1038/nature16504

【13】Essays on health： microbes aren’t the enemy， they’re a big part of who we are

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【1】Cell Rep：改变肠道菌群的关键通路或有望开发出治疗肥胖的新型靶向疗法

doi：10.1016/j.celrep.2017.05.077

日前，一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自克利夫兰诊所的研究人员通过研究揭开了肠道细菌代谢和机体肥胖之间的生物学关联，研究者发现，阻断特殊的肠道微生物通路或能帮助抑制肥胖和胰岛素耐受性的发生，同时还会促进脂肪组织更加快速地进行代谢。

研究者J. Mark Brown博士表示，这项研究中，我们对一种能够产生氧化三甲胺（TMAO）的代谢通路进行了研究，在肠道细菌对关键营养物质（胆碱、卵磷脂和肉碱）进行消化的过程中就会产生TMAO，而上述关键营养物质在动物产品中非常丰富，比如红肉、加工肉类、蛋黄和肝脏等。

此前研究中，研究人员发现，高水平的TMAO和个体高风险的严重心血管疾病事件直接相关，比如心脏病发作和中风等。由于心血管疾病和肥胖密切相关，因此研究人员就假设，TMAO或许参与了诱发机体肥胖的代谢通路，随后他们重点对一种名为含黄素单氧化酶3（FMO3）的宿主酶类进行了研究，该酶能够将TMAO转化成为其活性形式，此外，研究者还发现，缺失或FMO3基因失活的小鼠往往会免于肥胖，甚至在被喂食高脂肪、高热量饮食的情况下依然不会肥胖。FMO3阴性的小鼠机体中往往会出现和浅褐色或棕色脂肪细胞相关的高水平的基因表达，相比白色脂肪细胞而言，这些脂肪细胞的代谢活性往往更高。

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【2】Cell：肠道细菌有望延缓衰老，提高动物寿命

doi：10.1016/j.cell.2017.05.036

利用源自肠道细菌的补充物延缓衰老过程可能有朝一日是可行的。来自美国贝勒医学院和德克萨斯大学休斯顿健康科学中心的研究人员在秀丽隐杆线虫中鉴定出延长寿命、也延缓肿瘤进展和β-淀粉样蛋白堆积的细菌基因和化合物。β-淀粉样蛋白是一种与阿尔茨海默病相关联的化合物。相关研究结果发表在2017年6月15日的Cell期刊上，论文标题为“Microbial Genetic Composition Tunes Host Longevity”。

论文通信作者、贝勒医学院赫芬顿老化中心分子与人类遗传学副教授Meng Wang博士说，“科学界日益意识到我们的人体与我们体内的微生物组之间的相互作用能够影响很多功能，如认知活动、代谢活动和衰老。在这项研究中，我们研究了这种微生物组的基因组成可能也在寿命中发挥着重要的作用。”

在哺乳动物中因存在技术上的挑战，这种问题是很难研究的，因此这些研究人员选择秀丽隐杆线虫开展研究。在这些线虫的两到三周长的寿命中，它们以细菌为食，长到成年，繁殖，逐渐衰老，丧失力量和健康，最终死亡。全世界的很多研究实验室（包括Wang实验室）利用秀丽隐杆线虫了解基础的生物学过程。

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【3】Nat Med：肠道微生物是治疗糖尿病的关键

DOI：10.1038/nm.4345

最近由来自西班牙赫罗纳大学的研究者们发现了治疗糖尿病的经典药物二甲双胍的具体工作机制。他们发现该药物调控血糖的关键在于调控肠道内的微生物。

“一个有意思的现象是，虽然我们已经使用二甲双胍治疗糖尿病长达60年的时间，但对于其具体的工作机制却一直不清楚”，该研究的首席作者，分子医学系教授Fredrik B？ckhed说道。相关结果发表在《Nature Medicine》杂志上。

人体中含有的微生物数量远远超出细胞的数量，大部分细菌都存在于肠道中，是目前已知最密集的生态系统。更令人惊奇的是，细菌拥有的基因的数量是人体基因总量的1000多倍。

Fredrik B？ckhed等人此前已经发现在II型糖尿病患者接受肠道肥胖症治疗手术之后，肠道的微生物会发生明显的变化，通过临床试验，研究者们认为这是由于肠道微生物受到了二甲双胍的影响。

通过对接受药物治疗的22名患者的微生物组以及对照组患者的微生物组进行测序分析，发现患者在接受治疗之后2个月内体内微生物组的水平会发生明显的改变。通过实验室水平的研究，研究者们证明二甲双胍能够促进肠道中一部分与提升代谢水平有关的微生物的数量的上升。

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【4】Cell：肠道细菌或可影响结肠癌治疗效果

doi：10.1016/j.cell.2017.03.046

根据一项新的研究，来自美国马萨诸塞大学医学院的Marian Walhout博士和同事们发现，存在于人消化道中的细菌，即肠道菌群，可能在病人能够对化疗药物作出的反应中发挥着重要的作用。他们证实接受大肠杆菌喂食的秀丽隐杆线虫对化疗药物氟尿苷（floxuridine， FUDR）的敏感性是接受其他细菌喂食的线虫的100多倍。相关研究结果发表在2017年4月20日的Cell期刊上，论文标题为“Bacterial Metabolism Affects the C. elegans Response to Cancer Chemotherapeutics”。

令癌科医生长期困惑的是，对患上相同疾病的两名病人如何对相同的治疗作出显著不同的反应，甚至是在具有相同的诊断结果的同卵双胞胎当中，也是如此。Walhout博士说，“患上结直肠癌的同卵双胞胎能够因他们的肠道微生物组存在差异而潜在地对相同的治疗作出非常不同的反应。如果我们能够了解细菌如何影响化疗的疗效或毒性，那么不难设想开发基于可能改善一些癌症治疗临床效果的益生菌（probiotics）的个人化疗法。”

模式生物秀丽隐杆线虫经常用于遗传研究。Walhout和同事们利用这种线虫（作为癌症的一种相关物）来确定不同的细菌如何可能增强或抑制癌症药物的效果。他们先给大肠杆菌喂食大肠杆菌或丛毛单胞菌（Comamonas），随后让这些线虫接触不同的化疗药物来评估它们的表型和基因型变化。其中的一种药物是被用来治疗结肠癌的抗代谢物FUDR。

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【5】Science：肠道细菌或有助让新生儿抵抗致病菌感染

doi：10.1126/science.aag2029

在全世界，每年有上万名婴儿死于破坏他们的消化系统的感染，包括沙门氏菌感染和大肠杆菌感染。上百万多人也因此患病。

在小鼠体内开展的一项新的研究提供证据证实肠道细菌中的梭菌（Clostridia）除了有助消化食物之外，还提供至关重要的感染抵抗性。但是这项研究也证实最年轻的新生小鼠并不含有梭菌，这就使得它们最容易遭受入侵细菌（类似于让如此多的婴儿患病的病原菌）的感染。这些发现可能为开发出新的方法来保护婴儿铺平道路。相关研究结果发表在2017年4月21日的Science期刊上，论文标题为“Neonatal acquisition of Clostridia species protects against colonization by bacterial pathogens”。论文通信作者为美国密歇根大学病理学系教授Gabriel Nunez博士和密歇根大学病理学系研究员Yun-Gi Kim博士。

Nunez说，“任何父母都知道在生命的第一年里，新生儿非常容易遭受感染，包括肠道感染。这项研究提示着肠道菌群中保护性细菌的缺乏是一种导致这种易感染性的机制。”

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【6】Cell重磅！肠道细菌会影响抗癌药物疗效！

DOI：10.1016/j.cell.2017.03.040

根据伦敦大学学院（UCL）的一项关于线虫加工药物和营养物质的最新研究，抗癌药物的活性居然依赖于肠道微生物的种类。

这项新发现强调了通过操纵肠道微生物和饮食改善肿瘤治疗的潜在价值以及研究药物疗效个体差异的价值。

这项研究近日发表在Cell上，由英国皇家学会和医学研究委员会资助，该研究报道了一种高通量筛选方法，揭示了宿主、肠道微生物和药物活性之间的复杂关系。

“不同病人结直肠癌治疗的疗效差别巨大。我们想知道这是否是由于微生物改变了身体加工药物的过程。我们已经开发出了强大的系统，可以筛查药物、宿主与微生物之间的相互作用，或者是设计变革目前疗法的药物输送方式。”该研究的领衔作者Filipe Cabreiro博士说道（UCL 生物科学）。

“我们忘记了许多生物生活在我们的体内，它们可以与我们消化的药物和食物相互作用。迄今为止，阐明宿主、微生物和药物之间的关系很困难。通常的微生物研究只关注微生物本身，这很不现实，但是通过使用我们的在体方法，我们发现了惊人的现象：肠道微生物可以增强或者抑制药物活性。”论文第一作者Timothy Scott说道。

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【7】Science子刊：惊人发现！肠道细菌或可改变肠道和大脑的功能

DOI：10.1126/scitranslmed.aaf6397

日前，一项刊登在国际杂志Science Translational Medicine上的研究报告中，来自麦克马斯特大学的研究人员通过研究发现，肠道中的细菌或许能够影响肠道易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）患者机体肠道和行为的症状，相关研究或为研究人员开发微生物定向疗法提供了新的思路和见解。

肠道易激综合征是一种常见的胃肠道疾病，其会影响机体的大肠组织，而患者也会遭受腹痛以及排便习惯的改变，比如腹泻和便秘等，通常患者还会伴随出现慢性焦虑和抑郁症等，当前的疗法目的就是改善患者的症状，但患者的病因并不清楚，所以这些疗法的疗效显得非常有限。

本文研究中研究人员希望通过研究能够深入阐明是否发生腹泻的IBS患者机体的粪便微生物能够影响受体小鼠机体的肠道和大脑功能，利用粪便移植，研究人员就将IBS患者（焦虑或者非焦虑患者）机体的微生物群落转移到了无菌小鼠机体中，随后研究者发现，相比接受健康个体微生物的小鼠而言，接受IBS患者机体中微生物的小鼠慢慢会表现出肠道功能和行为的改变。

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【8】Cell Rep：科学家揭示肠道菌群影响代谢疾病的新线索

doi：10.1016/j.celrep.2017.01.062

最近一项发表在国际学术期刊Cell Reports上的研究中，来自美国威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员发现肠道菌群能够协同宿主基因共同调节胰岛素分泌，影响糖尿病等代谢疾病的发生。这篇文章介绍了宿主基因背景如何塑造肠道菌群，为代谢疾病的发生提供基础。

一直以来大家普遍认为糖尿病等代谢疾病主要受到基因和饮食的影响。了解肠道菌群在食物消化代谢方面的作用不仅可以帮助更加全面的揭示基因、饮食和疾病之间的关联，还可以帮助找到与糖尿病等代谢疾病相关的宿主基因。

在这项研究中，研究人员利用八株不同的小鼠品系进行了队列研究，用这些小鼠的基因来模拟人类群体的基因多样性。“这些小鼠表现出巨大的表型多样性。有一些很瘦；有一些容易发胖；有一些会抵抗肥胖。其中一些表型可以通过肠道菌群进行部分转移。”文章作者Attie这样说道。

研究人员把小鼠饲养在无菌环境中，对小鼠进行高脂高糖饮食喂养，并在这样的实验中找到了基因影响菌群成分组成的线索。通过粪便移植，肠道细菌可以在小鼠品系之间进行有效地交换，帮助研究人员找到基因与肠道菌群之间的内在联系。

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【9】JAMA Oncol：科学家证实肠道菌群、饮食及结直肠癌发病之间的关联

doi：10.1001/jamaoncol.2016.6374

近日，来自Dana-Farber癌症研究所和麻省总医院的研究人员通过研究发现，机体大肠中生存的微生物或许在饮食和特殊类型结直肠癌发病的关联中起到了关键的桥梁作用，相关研究刊登于国际杂志JAMA Oncology上。

文章中，研究者重点对具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）进行了研究，这种细菌是寄居在人类大肠中的常见细菌，同时其也被认为在结直肠癌发生过程中扮演着关键角色；通过对超过137000名个体的饮食进行长达10年的追踪，并且对1000份结直肠癌肿瘤样本进行具核梭杆菌的检测，研究人员发现了一种“稳健”的饮食疗法，即富含全谷物和纤维的饮食能够有效降低个体患结直肠癌的风险（包含具核梭杆菌），但如果缺失具核梭杆菌的话个体患结直肠癌的风险似乎并无改变。

研究者表示，这种特殊的饮食方式能够保护机体免于结直肠癌，而且健康的饮食似乎就能够使得个体获益，从部分方面来讲其能够改变个体消化道中多种微生物的相对水平。研究者Shuji Ogino博士指出，尽管我们的研究针对一种细菌来开展，但其却指向了一个更为广泛的表象，即肠道细菌能够同机体所摄入的饮食相互协作来降低或增加个体患特殊结直肠癌的风险。

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【10】强大的肠道菌群！竟然影响黑色素瘤病人对免疫治疗药物的应答

原始出处：Gut microbes linked to immunotherapy response in melanoma patients

在利物浦举办的国家癌症研究所（NCRI）癌症会议上，德克萨斯大学安德森癌症中心的科学家介绍了他们的一项最新发现：对于癌细胞已经扩散的恶性黑色素瘤病人来说，如果他们的肠道细菌多样性更加丰富，他们对免疫治疗产生应答的可能性会更大。

参与该研究的科学家们共分析了超过200张嘴和100份肠道菌群样本，这些样本都来自晚期黑色素瘤患者。他们发现对免疫治疗产生应答的癌症病人其肠道中的细菌多样性也更加丰富，他们还发现了在应答者和不应答者之间存在显著差异的细菌类型。病人的口腔细菌类型并没有差异。

在小鼠上进行的一些早期研究已经发现改变肠道细菌可以提高对免疫治疗的应答情况，但这是首次在病人体内研究这两者之间的关联。

这项研究表明在进行免疫治疗之前通过给予抗生素，益生菌或者粪便移植改变肠道菌群能够增加免疫治疗药物的效果，这些新药目前已经用于治疗几种不同类型的癌症。但是这还需要进行更进一步的临床试验验证。