Cell：生物学家将窃听细菌通信的病毒变成细菌杀手

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在一项新的研究中，美国普林斯顿大学分子生物学家Bonnie Bassler和研究生Justin Silpe鉴定出病毒VP882能够窃听细菌对话，随后有点像间谍小说里的情节，他们发现一种利用它攻击大肠杆菌和霍乱弧菌等致病性细菌的方法。相关研究结果于2018年12月13日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“A Host-Produced Quorum-Sensing Autoinducer Controls a Phage Lysis-Lysogeny Decision”。

图片来自Cell,doi:10.1016/j.cell.2018.10.059。

Bassler说，“病毒检测细菌用于通信的分子是一个全新的想法。Silpe发现这是首个自然发生的情形，随后他重新设计了这种病毒，这样他就能够提供他选择的任何感觉输入，而不是通信分子，接着这种病毒就可根据需要杀死细菌。”

Bassler说，病毒仅能做出一个决定：留在宿主细菌内，或者杀死宿主细菌。这就是说，病毒要么在它的宿主细菌内部隐藏起来，要么激活一种杀死程序（kill sequence），这种杀死程序让导致病毒会产生数百或数千个病毒后代，这就导致宿主细菌爆裂，从而杀死当前的宿主细菌，并攻击附近的其他宿主细菌。

作出这种杀死决定存在着一种内在的风险：“如果附近没有其他的宿主细菌，那么病毒和它的所有后代都会死亡。”VP882找到了一种从这种决定中消除风险的方法：它窃听细菌宣布它们在一个群体中，这时当病毒作出这种杀死决定时，就会增加释放出来的病毒立即遇到新的宿主细菌的可能性。Bassler说，“它是非常聪明和阴险的。”

Bassler在多年前就已发现细菌彼此间能够沟通并感知彼此的存在，并且在采取一致行动之前确保细菌数量到达它的法定水平。但是，她从未想到一种病毒能够窃听这种群体感应通信（quorum-sensing communication）。

她笑着说，“这些细菌被窃听了。另外，Silpe的研究表明这些群体感应分子跨越生物界边界传递信息。”病毒并不与细菌处于同一个生物界---事实上，病毒并不属于任何生物界，这是因为它们在技术上并不是活的。但是，让人难以置信的是，病毒能够检测和理解细菌彼此之间的通信信号。这不同于敌对国家之间的互相监视，也不同于人类与狗之间的交流---它们至少是相同生物界和动物门（脊椎动物）的成员。

在发现这种跨生物界窃听（cross-kingdom eavesdropping）的首个证据后，Silpe开始寻找并发现了更多的证据。

Bassler说，“他刚开启了一个全新的领域。仅有这样的一个跨生物界通信的例子对我们没有任何意义。Silpe发现了第一个例子，然后，在他的发现之后，他开展更加深入的研究，他发现了一系列具有类似能力的病毒。这些病毒可能并非都在窃听这种群体感应信息，但是很明显的是，它们能够窃听它们的宿主细菌的信息，然后利用这些信息杀死这些宿主。”

Silpe说，他是因为Bassler对细菌通信的研究而被吸引到她的实验室开展研究。他说，“通信似乎是一种进化出来的特性。在听到细菌能够做到这一点---这是她的发现，你想到的如此原始的有机体实际上能够进行通信，这真地是激动人心的。病毒甚至比细菌更简单。比如，我研究的这种病毒大约仅有70个基因。将这些基因中的一个用于监测群体感应非常值得注意。通信显然不是高等生物所独有的。”

一旦Silpe证实VP882正在窃听细菌彼此间的通信，他就开始尝试给它提供错误的信息，以便诱导病毒激活杀死指令---从而将这种窃听病毒变成一种细菌杀手。

VP882不是第一种用作抗菌治疗的病毒。捕食细菌的病毒被称为“噬菌体”，而且“噬菌体疗法”---利用噬菌体靶向治疗细菌性疾病---是一种已知的医疗策略。但是，VP882是第一个使用窃听来知道杀死它的靶标的最佳时间，这使得Silpe在利用沙门氏菌和其他的致病菌开展的实验中首次使用具有跨生物界通信的噬菌体疗法。

此外，病毒VP882作为一种治疗工具具有巨大潜力，这是因为它并不是一种典型的病毒。大多数病毒仅能够感染特定类型的细胞。比如，流感病毒仅感染肺细胞；HIV仅感染特定的免疫系统细胞。但是，VP882具有“特别广泛的宿主范围”。到目前为止，Silpe仅在三种不相关的细菌---霍乱弧菌、沙门氏菌和大肠杆菌---中进行了“概念验证”测试。这三种细菌已独自进化了数亿年，因此如果它们都对这种细菌杀手很敏感，那么这意味着还更多的细菌也会如此。

Bassler将这一发现归功于Silpe。在确定霍乱弧菌中的一个新的群体感应基因后，他选择在基因组数据库中搜索这个基因。除了找到一些相关的细菌菌株外，恰好有一种病毒也具有这个群体感应基因。Bassler想知道它是否可能是一个毫无意义的数据噪音，但是Silpe想要获得这种病毒的样本并开展实验。

她说，“他热情高涨，我想，‘管他呢，给这孩子一点支持吧。’如果这不能很快奏效，我们总是能够换别的继续开展研究。他的想法很疯狂，这因为从来没有证据表明病毒会窃听宿主细菌信息并以此决定停留在宿主细菌中还是杀死它们。但是这个实验室是建立在一些疯狂的想法之上的，就像细菌之间的交流一样，而我们也在某种程度上以此为生。当然，这就是科学之美，普林斯顿大学的科学之美：你有足够的资源来验证这些想法，看看是否确实如此。这一次，这不仅是确实如此，而且还是一个重大的发现。”

参考资料：

Justin Silpe et al. A Host-Produced Quorum-Sensing Autoinducer Controls a Phage Lysis-Lysogeny Decision. Cell, 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.10.059.