PD1抗体使用指南民间版2

晚风hit

最近，生物315陆续接到一些想使用PD1的患者的咨询，主要是关于在使用PD1之前要不要做PDL1基因检测；另外，目前可以购买到的PD1抗体有keytruda和opdivo，二者差别大吗？我们总结了一些数据，希望能帮到大家。最后，附录总结了两个CTLA4抗体（依匹单抗）的临床试验，有兴趣的可以联系。

肿瘤组织PDL1检测结果和PD1抗体效果的关系

1  PDL1检测阳性的患者会更大概率会受益，检测阴性的患者也有受益可能

PDL1显然是目前跟ORR最有关联的指标，看临床数据的总结

这个表总结了目前常用的三个PD1通路抗体在不同肿瘤中对PDL1阳性和阴性的临床实验结果：从ORR上来看，PDL1阳性的效果比PDL1阴性的好很多；从PFS和OS看，PDL1阳性的还是有点优势；但是，即使是PDL1阴性的肿瘤患者也是部分有效的。需要指出的是：不同的临床试验对PDL1阳性和阴性的界定标准是不一样的，有1%的，有5%的，也有50%的（这个可能是另一套评价标准），而且用来检测PDL1表达的抗体也是不一样的。

2  肿瘤组织中PDL1的检测方法和标准

看一组数据：

这是目前临床试验中检测PDL1表达的抗体、检测方法和阳性界定标准，不同公司用不同的方法在做检测，标准也不太一样，一锅粥一样的感觉。这里有一个问题，因为肿瘤浸润的免疫细胞（IC）也会表达PDL1，界定PDL1阳性率的时候要不要包括这些免疫细胞？肿瘤细胞表面的PDL1和IC细胞的PDL1哪一个更适合作为预测PD1效果的标准？

3  肿瘤细胞的PDL1表达 VS 肿瘤中免疫细胞（IC）中的PDL1表达

这是2014年4月的临床实验结果，分析了不同肿瘤患者肿瘤细胞和肿瘤浸润的免疫细胞中PD1/PDL1的表达跟ORR的关系，可以看出来肿瘤细胞的PDL1跟ORR的关系是最强的，p=0.025；用TIL PDL1作为指标也是能预测效果，关联性稍差；但是PDL1阴性的患者依然是有受益的可能。

再看2014年11月《Nature》中对罗氏PDL1抗体（MPDL3280A）的数据分析

   这个图的左边表示的是CR/PR和SD的患者的比例，也就是用药之后有效果的一组；右边表示的是PD，可以认为是没有效果的患者占的比例。IHC3、IHC2和IHC1代表相应的细胞中PDL1表达量的多少，IHC3的患者PDL1表达量最高，IHC0是不表达。a和c是针对NSCLC的数据分析，b和d是针对所有肿瘤患者的分析（NSCLC，RCC，melanoma等放到一块）。a是看NSCLC患者肿瘤中免疫细胞（IC）的PDL1表达和有效的关系，具有统计学意义，p=0.015；c是NSCLC患者肿瘤细胞表面（TC）PDL1表达和有效的关系，没有统计学意义，P=0.920；b是看所有患者肿瘤中免疫细胞的PDL1表达和有效的关系，具有统计学意义，P=007；d是看所有肿瘤患者中肿瘤细胞表面PDL1表达和有效的关系，没有统计学意义，p=0.079。所以，这个研究表明患者肿瘤浸润的免疫细胞的PDL1表达和PD1有效的相关性更强，但这不代表肿瘤细胞的PDL1表达和PD1的效果没有关系。

4 国内PDL1检测的机构

   益善只能做PDL1的mRNA检测，费用700RMB（截止2015年三月份）。

   金域可以做PD1和PDL1的免疫组化，病人需要提供白片，两个检测费用430RMB作用（信息来源2015年三月）。

   患者想做也可以去医院的病理科问问，不一定都能做，有的可以，最好是做免疫组化检测。目前，国外临床试验通行的检测手段是免疫组化

   总结：PDL1是目前跟ORR最有关联的指标，但不是决定性的指标。肿瘤细胞中免疫细胞的PDL1表达可能更有意义。PDL1的表达越高也就意味着有效的可能性更大（不是高表达就一定会有效果）；PDL1阴性的患者也是有受益的可能。

   目前，PDL1的检测方法和标准有很多。除了上文总结的，MERK还在做基于mRNA的PDL1的检测方法，但是临床上好像还没有用，只是技术在研。总之就是很多公司和机构都在做，但是没有统一的方法和标准。国内具体使用的是哪些方法，我们也无从考证他们的可信度和对患者的参考价值，因为这个检测手段本身还有很大的不确定性，更别提患者的一个肿瘤样本能不能代表全身肿瘤的情况，确实是一个尴尬的境地。据说，有患者在罗氏做过PDL1检测，大家感兴趣可以联系，应该更值得信赖。

延伸（YY部分，启发思考）：如何寻找PD1通路抗体有效或是无效的指标呢？很自然的想法就是得确定肿瘤的逃逸是由PD1对T细胞的抑制引起的，下面介绍一个Gajewski 的non-inflamed和flamed 肿瘤模型，如下图：

   左边是non-inflamed肿瘤，肿瘤微环境中几乎没有免疫细胞存在（mac除外），这种肿瘤形成的原因可能是患者的固有免疫系统没有对肿瘤发动有效的攻击，导致后面T细胞介导的适应性免疫无法形成，肿瘤细胞好像也没有PDL1表达；可以想象对这样的患者使用PD1通路抗体很可能是没有效果的，因为PD1通路在这样的肿瘤里不起作用。当然不排除使用PD1之后激发了比较强的免疫反应（固有和适应性免疫），会产生应答。

右边的是inflamed肿瘤，可以看到这样的肿瘤微环境了有很多免疫细胞浸润，而且肿瘤细胞高表达PDL1，对这样的患者使用PD1通路抗体，就比较容易解除PD1通路对T细胞的抑制，T细胞活性增加，更容易有效果。

所以，我们现在需要的是如何确定右边的inflamed模型，一个PDL1指标是不够的，可能需要联系更多的指标，比如TIL数量、Treg数量、NK数量和肿瘤细胞MHC1的表达（跟正常细胞相比）。

Keytruda VS Opdivo

目前上市的PD1通路抗体只有Keytruda（Pembrolizumab/MK-3475，默克公司）和Opdivo（nivolumab，BMS公司）两个，国内还没有上市，患者大部分是从香港买，也有的从国外买。有一些患者会纠结这两个药到底选哪个？哪个效果更好，副作用更大，更经济？

效果：

这是2014年的数据，我们可以看到在黑色素瘤中，keytruda的ORR好像高一点（但是，这也说明不了什么，试验设计，患者情况都不一样所以没指导意义），NSCLS中两个几乎没有差异。

花费：

Keytruda：24000RMB/50mg，三周一次，一般一次三瓶，96000/月（75kg体重）

Opdivo：25600RMB/100mg，11200/40mg，两周一次，124800/月（75kg体重）

副作用：

   没有查到两者比较副作用的资料。在这里，我们想提醒想用PD1抗体的患者朋友，鉴于部分PD1患者使用PD1之后会出现一些比较严重的副作用（长时间腹泻，胸水腹水，贫血等），建议患者找信得过肿瘤内科医生和风湿免疫科的医生帮助处理可能的副作用，因为很多时候需要区分这些副作用是PD1抗体引起的免疫增强从而造成免疫性肠炎和肺炎，还是肿瘤患者免疫力低下造成的感染引起的症状。

附1：国内进行的针对CTLA4单抗（依匹单抗）的临床试验

PD1抗体目前被批准用于治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌，而国内还没有临床试验可以参加，价格真的很贵。国内感兴趣的患者可以尝试另外一个免疫治疗的临床试验---针对CTLA4的单抗（单抗）治疗非小细胞肺癌的。

1：河南省肿瘤医院呼吸内二科

针对细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）的单抗Ipilimumab正在晚期肺鳞癌患者中进行III期临床研究的入组，主要入选的患者为初治的IV期肺鳞癌，经筛选进入研究后治疗免费

电话65588420或65587013（周一至周五，工作时间）

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5MDg2MTczOQ==&mid=205569853&idx=2&sn=630778ff26eaedc8fed07931fff4aef9&scene=1&from=singlemessage&isappinstalled=0#rd

2：江苏省肿瘤医院

已被诊断为复发性或IV期、组织学诊断为鳞状非小细胞肺癌；未曾接受过化疗治疗。

陈凌翔主任18651600235或者药物临床试验机构办公室025-83283415。

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA5NDE0NjY4Mg==&mid=202880253&idx=1&sn=312a72f51b9fb8aea980b43ee0c76ca2&scene=1&from=singlemessage&isappinstalled=0#rd此文总结了一些患者经常咨询的关于PD1抗体使用的问题，希望能帮到大家。请注意，这不是使用指南，只是我们知道的信息的分享，使用前请一定咨询医生商讨方案。（文章来源：生物315，转载务必注明来源）

晚风hit

关于PD-1的问答：

1  PD1抗体有用吗？有临床数据吗？

    答：有用，已公布的临床数据如下：

       BMS的PD-1单抗（Nivolumab，Opdivo）

其他方法针对复发难治的霍奇淋巴瘤治疗效果：23名病人（18个接受过自体干细胞移植，但是复发；18个接受过brentuximab vedotin治疗，但是复发）；

PD-1治疗效果：20名病人ORR，有效果，其中4名完全缓解，16名部分缓解；24周无进展生存期 86%；三级副作用22%。

针对各种癌症：对非小细胞肺癌的ORR 18%，黑色素瘤28%，肾细胞癌27%，反应持续时间一年以上的占65%。

针对没有BRAF突变的黑色素瘤：一年生存率72.9%，ORR反应40%，中位无进展生存期5个月。

针对晚期鳞状非小细胞肺癌的临床试验因为效果非常好而提前终止，对照组是紫杉醇。

MERK的PD-1单抗（pembrolizumab，Keytruda）

针对CTLA-4耐药的黑色素瘤：ORR 26%，中位持续时间8个月

针对三阴乳腺癌的ORR是18.5%，将它和三期的ADC药CDX-011（ORR=33%）对比，效果并不理想。（以上信息截止2015年3月）  

从数据可以看出，PD1抗体的效果还是很不错的，尤其是对黑色素瘤和肺癌，不过，它不是万能的，但这是一个新的希望。

       2  有国内的患者使用PD-1抗体吗？效果怎么样？

   答：没有科学的统计过，但是国内确实已经有一批人已经在使用，至少有十几个人吧。已知的是一位肺癌的患者使用三个疗程之后效果非常好；一位肝癌的患者使用两个疗程之后自己感觉效果也不错，具体还在观察；另外，还有宫颈癌、黑色素瘤患者也在使用中，还有一批患者在观望。还有两位肝移植患者也使用了PD1，但是出现了不同程度的问题，具体见http://weibo.com/p/1001603820783 ... amp;mod=wenzhangmod （信息来源：2015年3月）

        3 国内使用的PD1抗体是香港哪里买的？价格怎么样？

    答：已知香港有两位医生可以买到PD1抗体：邵祖德和应志浩。（下面信息系生物315热心患友分享，在此感谢这位患友的无私奉献）具体见：http://www.shengwu315.com/forum. ... &extra=#pid1289

邵祖德电话：00852   25861726；   传真：00852  25960802；   邮箱：Wesely@netvigator.com;     诊所地址：香港中环德己立街2号业丰大厦507室；需要提前预约。Keytruda：粉剂50mg/支，24000RMB/支，一次使用3支（2mg/kg，50kg以下用2支，50kg以上用三支），一般使用三次评估效果，保守得准备22万，真TMD贵。美国一年的价格是10万美元。邵医生也有Opdivo，规格和Keytruda不一样，不过最后算下来价格差不多，国内使用的多是Keytruda。

应志浩电话 +85225261746；邮箱anying62@netvigator.com；地址：香港中环皇后大道中59-65号，泛海大厦11楼1100室（连卡佛大厦对面）。价格比邵祖德稍贵。

2015年2月的消息是：邵祖德医生那里不必患者亲自赴港，亲属可帮忙带回；应志浩要求患者必须到其诊所用药，各种费用算下来，两者费用差不多。

2015年3月得到的消息是：Keytruda美国市面只有100mg水剂，不再有50mg粉剂，需要使用3瓶 50mg粉剂的可以继续从发邵医生那里买。今后美国是否生产50mg粉剂不确定。


        4 具体怎么使用PD1抗体？使用前需要注意什么？

    答：具体使用前请一定好好研读说明书：

     （http://www.merck.com/product/usa ... uda/keytruda_pi.pdf）和（http://www.merck.com/product/usa ... uda/keytruda_mg.pdf）

根据病友经验，邵医生那里2支或是3支粉剂都是混合150CC盐水，30分钟静脉点滴。国内有患者在邵医生那里注射第一次，因为他经验丰富，防止想不到的副作用出现。这些说明书都有。（信息来源2015年3月）

        5 做之前需要做PD1和PDL1的基因检测吗？

    答：已经有文章显示用PD1抗体之前检测PD1和PDL1有利于预测预后，两者的相关性很强，但是不代表检测PD1或是PDL1没有表达就意味着使用PD1抗体没有效果，可能的原因就是基因检测的结果有问题，存在假阳性或是假阴性的可能性。Ps：小编认为人的T细胞几乎都有PD1和PDL1的表达，不会没有，可能有些会高有些会低，因为目前还没有在人体发现过PD1或是PDL1基因缺失或是无功能的突变。

        6 国内可以去哪里做PD1和PDL1的检测？

    答：益善只能做PDL1的mRNA检测，费用700RMB（截止2015年三月份），这个结果是以百分数来表示的。他们有一个很多人（具体多少不知道）的PDL1的基因表达量的库，然后，检测出你的结果之后就会和这个库比对，看你的值在这个库里占据什么位置。比如你的结果是80%，就意味着你比这个库里80%的人的表达量都高。

金域可以做PD1和PDL1的免疫组化，病人需要提供白片，两个检测费用430RMB作用（信息来源2015年三月）。

目前，国外临床试验通行的检测手段是免疫组化。

       7 如何评价效果？

    答：肝癌患者3周之后就可以检测AFP指标；但是，短时间内的检测不一定准确，因为免疫疗法具有滞后性，甚至短时间内还可能出现指标上升。一般来说，PD1抗体用完3个疗程，也就是大概2-3个月之后就可以检测肿瘤大小，看效果。（信息来源2015年3月）

       8  PD1抗体有什么副作用吗？

   答：有人总结过日本PD1的副作用，我们做过总结，在这里（http://weibo.com/p/1001603817720 ... amp;mod=wenzhangmod）

国内患者使用之后的副作用：非移植患者副作用不大，基本很快就消失；两位移植患者稍微大，肝功能出现不正常，其中一位排斥比较厉害。鉴于PD1在移植排斥和自身免疫病方面的作用，强烈建议肝肾移植和自身免疫病患者慎用PD1抗体。（信息来源2015年3月）

        9 有国产的PD1抗体吗？价格多少？

    答：目前还没有国产的PD1抗体上市，大家都是买的BMS或是MERK的。目前国内有几家公司在研制PD1抗体，最快的两家公司应该还在临床前，需要蛮长时间等待（截止2015年3月）。我们生物315也十分关注这些消息，一旦有临床试验，一定及时通知大家。现在只能估计上市的价格，应该会比进口的便宜，具体能便宜到多少我们也无法估计。

另外，也有患者会问印度会有更便宜的PD1抗体，我们目前还没有消息，希望会有吧，来个大降价。还有就是，我们了解到有人推销兔源的PD1抗体给患者用，我们生物315在此郑重提醒患者，如果要使用PD1抗体一定要到正规渠道购买，别轻易相信一些别有用心的人，用兔源的抗体给人用，简直就是谋财害命。