WHO抗逆转录病毒治疗减少HIV感染的母婴传播风险

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导读：叠氮胸苷短程疗法和尼维拉平单剂量疗法是减少HIV母婴传播的有效疗法。 该干预的实施需要可资利用的产前保健服务，并用于及早发现HIV阳性母亲。

1. 证据总结

应用抗逆转录病毒疗法降低HIV母婴传播（MTCT）是预防儿童HIV感染方面的重要进展。 在资源富裕地区，已经从最初的叠氮胸苷（ZDV）单一疗法发展为孕期应用抗逆转录病毒联合疗法进行治疗。 尽管该方法的疗效尚未经过随机试验，但传播率下降到2％以下的疗效已使其成为这些地区的标准疗法。 在较贫穷的国家，由于多数人得不到抗逆转录病毒联合疗法（联合ART）的治疗，研究的重点是探索短程、可行和价廉的抗逆转录病毒方案。 该评价纳入了旨在降低HIV感染母婴传播(MTCT)风险的任何抗逆转录病毒方案，与安慰剂和不治疗进行比较的随机对照试验，对两种或多种旨在降低MTCT风险的抗逆转录病毒方案进行比较的随机对照试验（1）。 该评价未纳入设计用以研究阻断通过乳汁产后传播的试验。 该评价纳入合格试验18项（含16个国家的14,000 多名对象），这些试验符合1991年到2006年期间进行的纳入标准。 试验样本大小的中位数为795，对象数从50名（2）到1,797名（3）。 由于这些试验的设计与方法差别相当大，评价员将试验分成几个部分。

第一部分为母乳喂养群体中抗逆转录病毒治疗与安慰剂比较的试验（三项： DITRAME (4)，RETRO-CI（5）；PETRA (3)) 以及非母乳喂养群体中进行以上比较的试验（三项： PACTG 076 (6)；Limpongsanurak 2001(7)；Thai-CDC (8))。 这些试验表明叠氮胸苷（ZDV）长程疗法的疗效使传播降低了66％（6），而单用ZDV或ZDV加3硫胞苷(3TC)短程方案的疗效则高低不一。 在所研究的早期短程方案中，使用ZDV 和 3TC的“PETRA A” 方案在6周时的疗效最好（63％），但到18个月时疗效降低（33%）（3）。 由于这些抗逆转录病毒应用的试验已经证明与安慰剂相比，MTCT风险显著降低，因此没有必要，而且伦理上也不容许进一步进行安慰剂对照试验。 其余12项研究或是对同一药物的不同用药剂量进行研究，或是对不同抗逆转录病毒方案进行相互比较。

这是一项复杂的任务，因为在所有这些试验中比较的方案范围都不同。 由于这些研究多数是在研究者尝试发现长程抗逆转录病毒疗法的有效可行替代疗法时进行的，所以仅设计发现新的可行选择，而未设计新疗法与“金标准”疗法的比较。 大多数比较叠氮胸苷（ZDV）或ZDV/3TC长程疗法的试验表明，长程治疗优于短程治疗，但两项较小规模的研究未证明这点（9，2）。

抗逆转录病毒短程方案的试验显示，其预防传播的效果各异。 与效果能维持18个月的极短 ZDV方案（10，11）相比，对母亲和儿童各应用一剂尼维拉平的用法（HIVNET 012）可减少传播率40％。 PETRA研究（PETRA “A”）中最长的ZDV/3TC分组，六周时与安慰剂相比疗效为63％，但在该研究中这一相对疗效未能维持到18个月（3）。 评价员在该评价中指出这是最有效的方案之一。

尽管未发现抗逆转录病毒短程疗法的应用有安全问题，但评价员所提出的非抑制性方案中使用的尼维拉平或拉米夫定有选择抗性病毒的问题，依然值得关注。 评价员指出，在发达国家孕期对母亲应用三重抗逆转录病毒治疗已成为标准疗法，并已使这些国家的MTCT率急剧下降。

在该评价中有两个方面值得关注，它们可能会误导读者。 第一个是在评价的PHPT-2试验中（12）。 该试验研究在ZDV短程方案中增加尼维拉平，用法为给予母亲一剂或给予母婴各一剂的疗法。 原始试验设计中包含一个“安慰剂”分组，该组的ZDV 方案未对母婴额外增加尼维拉平。 数据安全与监测董事会在进行了预先计划的中期评价后，中止了该分组的研究，因为尼维拉平－尼维拉平组的随机化Kaplan–Meier估计传播率为1％（95％ CI, 0.3 － 2.2），而安慰剂－安慰剂组为6.3％（95％ CI 3.8 － 8.9）（P<0.001）。 最终分析证实，在ZDV方案中对母亲增加一剂（2.8%；95% C.I. 1.5 － 4.1），或者母婴各增加一剂NVP（1.9%；95% C.I. 0.9 － 3.0）可以使传播率降低很多。 虽然评价员正确地指出，在母亲妊娠后期常规接受ZDV与其婴儿出生后第一周接受ZDV的情况下，母亲增加一剂尼维拉平与母婴各增加一剂尼维拉平相比，在降低传播率上相似，但他们未对这两种用药法引起的显著降低相比于该研究第一部分单用ZDV的传播率进行评论。 非母乳喂养人群的传播率大约为2％，与使用联合疗法报告的传播率相似，但未对它们进行直接（head-head）比较。 为此，该方案成为WHO 2006 PMTCT指南推荐的一线疗法，对于一篇旨在确定哪种抗逆转录病毒疗法可“达到临床有效降低传播危险”的评价来说，对这一方案却未予置评似乎与这些推荐相抵触。 鉴于在整个PHPT-2 的结果中未包含建议，评价员应该提出这样的建议，即无论ZDV/3TC联合疗法还是“单剂量”尼维拉平（HIVNET 012）都是最有效的方案。

关注的第二点是有关晚到医院去分娩母亲的建议。 对二项暴露后预防的研究进行了评价： 第一项研究对婴儿出生后立即应用单剂量NVP与出生后立即应用单剂量尼维拉平并用ZDV治疗一周进行比较（Taha 2003）（13），结果表明与单用NVP相比，NVP加一周ZDV传播率显著降低。 第二项研究对婴儿单剂量尼维拉平与ZDV治疗六周进行比较（Gray 2005），结果表明这两种干预的传播率相似（14）。 评价员恰当地叙述了该评价中的Taha研究，但在讨论、建议与摘要中却说“在HIV感染妇女晚到医院分娩的地方，出生立即使用单剂量NVP加上ZDV治疗6周对于婴儿的暴露后预防是有益的”。由于没有一项试验对这一方案进行过研究，该建议缺乏明确的基础，政策制定者应该认识到这点。

评价员指出需要对使用这些短程方案后抗性突变出现的长期意义作进一步研究。 这种抗性对于妇女今后治疗选择可能有不良影响的新数据提示，这点应成为选择方案，尤其是较长疗程ZDV/3TC联合方案时考虑的内容。

2. 与资源贫乏环境的相关性2.1. 问题的重要性

据估计2006年有530,000名儿童感染HIV，主要通过母婴传播（MTCT）（15）。 85%以上的HIV感染孕妇是在撒哈拉以南非洲（16）。 尽管在治疗方法的开发与实施方面取得了显著进展，UNAIDS估计2006年全球不到8％的孕妇，撒哈拉以南非洲不到6%的妇女有机会得到HIV诊断与预防服务，仅有9％的HIV感染妇女接受过PMTCT的抗逆转录病毒方案治疗。 在资源富裕地区，对符合治疗条件的妇女在妊娠期开始持续抗逆转录病毒联合治疗（ART）并在整个妊娠期使用ART，对于CD4计数高的妇女在产后停药，结合避免母乳喂养已成为妊娠常规治疗。 这使得MTCT率降低到不足2％（17）。 大多数资源贫乏地区迄今尚未得到该联合疗法，估计传播率反映了这一状况： 在受影响最严重的33个国家中，感染率估计为26％，超过资源较富裕国家目前感染率的十倍。

2.2. 该Cochrane评价结果的适用性

预防MTCT是许多亚非国家为提高儿童生存优先需要解决的问题。 该评价分析了一系列试验，这些试验试图发现可行的有效短程抗逆转录病毒方案。 这些对资源贫乏国家的项目管理人员和临床人员来说是重要的，那些国家可能得不到富裕国家使用的抗逆转录病毒联合疗法。

在以上试验中，“单剂量”尼维拉平方案，即在母亲分娩阵痛发作时给予一剂NVP和给婴儿一剂NVP糖浆，已成为应用最广泛的方法，自1999年来已有超过百万的母婴应用过。如同该评价所证明的，这是一种有效的干预方法，而抗逆转录病毒联合治疗的效果更好。 在资源贫乏国家中能超过单剂量NVP，乃至达到与其同等广泛覆盖面的项目还很少。 2005年在撒哈拉以南非洲地区，估计HIV感染孕妇接受抗逆转录病毒预防的人数从不足1％到54%不等，总的地区覆盖率为11％（8％－15％）。 东欧与中亚的覆盖率估计为75％（38％－95％），拉丁美洲与加勒比地区为24％（13％－46％），东亚、南亚与东南亚为5％（3％－10％），而北非与中东则 <1% （16）。

PMTCT计划的最初重点仅仅是预防传播，对于大多数项目来说较复杂的疗法并不合适。 自2002年以来，抗逆转录病毒疗法的应用情况发生了急剧改变。WHO现估计截至2006年12月在低中收入国家中有超过2百万人在接受抗逆转录病毒治疗－大约是估计需抗逆转录病毒治疗700万人的28％（16）。 随着接受抗逆转录病毒治疗人数的增加，需将向资源贫乏地区提供PMTCT服务更多地视作HIV感染妇女持续治疗与保健的不可分割部分。 这些地区需要一个PMTCT服务的新典范，对于尚不需ART治疗者应用基线短程治疗方案，而需要者则接受联合治疗。这使得对需要ART孕妇的确认并在孕期尽快开始治疗非常重要，因为 ART在这些妇女中的有效使用，将不仅对她们的健康有利，而且是预防MTCT的最佳方法。

2006年的WHO指南建议CD4计数低于200/mm3或临床3、4期疾病的妇女开始并继续ART。此外，指南还建议在服务中对有条件进行CD4计数，其数值介于200和350/mm3的妇女开始持续ART（18）。

该Cochrane评价所评价的研究应该能够告知有效短程方案的选择，但是如同上面所指出的，当前的评价的建议似乎与国际指南不同。 产前齐多夫定加产时尼维拉平的方案（PHPT-2）已成为WHO PMTCT指南向资源贫乏地区推荐的一线方案（18），其根据是原始研究的传播率降低到2％左右，以及科特迪瓦的DITRAME 1201/1202队列研究的数据（该研究显示与单用ZDV 相比（95% CI, 52-88%），联合方案的传播率降低72％[COHORT] ）（19）。在妇女妊娠时接受该治疗太晚的地区，无其它抗逆转录病毒可以利用或在紧急情况下，像该Cochrane评价所评价过的其它短期方法一样，单剂量尼维拉平方案仍可对MTCT提供一定的保护。

选择PMTCT的抗逆转录病毒方案的决定，需考虑到效果和可能的不良反应。 被评价的研究证实了短程抗逆转录病毒方案在各种地理条件下使用的短期安全性。 很大程度上基于来自包括HIVNET 012, NVAZ 和 PETRA在内的几个原始RCT的抗性分析，也使人们对使用短程方案后病毒抗性选择的潜在不良影响产生担忧。 在这些方案中，最容易抗性选择的两个药物是尼维拉平和拉米夫定（3TC），它们都只需在病毒密码中有一个点突变就可产生抗性。 以病毒学上非抑制性方案应用药物，加上尼维拉平的长半衰期，促进了抗性选择。 现已有许多研究报告，NVP的应用，无论是单用或联合应用后的非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）的抗性选择，依病毒亚型和抗性试验的时间的不同，范围从占暴露妇女的20％到超过60％（20，21）。 当使用更敏感的技术，如等位基因特异实时PCR和 LigAmp时，可在80％以上的暴露妇女中检测到抗性病毒（22，23）。 尽管抗性突变的水平随时间而下降，但应用以上技术可证明在少数妇女中抗性突变水平可持续好几年（24）。 有一项随机对照试验证明，在产时NVP方案中产后增加4或7天ZDV/3TC治疗对减少抗性选择有部分保护作用（25），这点现已纳入WHO PMTCT指南。

目前报告的数据提示对以后妊娠中使用尼维拉平的效果影响很小（26）[Cohort]。 由于泰国的原始数据提示使用过NVP的妇女对病毒的反应降低，使人们对妇女今后治疗选择的影响更为关注（27）。 博茨瓦纳的一项研究，对先前随机分配到接受NVP或安慰剂（作为PMTCT方案的一部分）治疗的一项试验的妇女进行随访，发现因PMTCT暴露于NVP 后开始含NVP 的ART不到6个月的NVP暴露妇女，较之未暴露过的妇女在6和12 个月时ART方案失败的可能性更大。

使用ZDV/3TC方案超过一周对3TC抗性的效应已有了更多数据。 PETRA研究的一个分研究数据显示，在接受PETRA“A"方案的妇女中有12％检测到3TC 抗性（29）。 阿比让的一项前瞻性队列研究中的妇女抗性率较高，为14.6%，影响了这些妇女以后的抗逆转录病毒治疗反应[COHORT]（30），从而提出了对这一双重疗法ZDV/3TC方案的使用应予慎重的建议。

2.3. 干预的实施

为实施应用抗逆转录病毒方案预防HIV母婴传播，必须具备产前检查服务的条件，并及早利用这种服务确诊HIV阳性母亲并开始治疗。 这些服务必须包括HIV的自愿咨询和检测服务，为确诊患者，孕妇一定要接受HIV检测。 开展PMTCT干预的前提是HIV检测。 在有些地区，由于对孕妇提供”常规“测试（而不是由妇女决定是否测试），测试的接受率显著提高。 以博茨瓦纳为例，在一个地区该方法使知道自己HIV状态的HIV感染妇女的比例从47％上升到78％，接受PMTCT干预的比例从29％上升到56％（31）。 有人认为尼维拉平是种廉价有效的干预措施，可用于高发地区的所有分娩妇女。 然而该方法尚未经评价，人们提出了许多关注的问题，包括妇女知晓她们HIV状况的权利、耐药性的产生、对婴儿喂养习惯的影响以及失去了产前HIV预防教育的机会。

为全面实施对低CD4计数或有艾滋病临床症状的妇女提供ART，对其它HIV阳性妇女提供”双重疗法“方案的综合策略，这些服务需要能够进行临床评估和基线CD4计数。 资源贫乏地区的产前服务尚不具备这一条件。 药物供应必须到位，为孕妇及其儿童提供ART，同时也要为暴露儿童提供HIV诊断测试。

3. 研究

研究工作正在进行，但对有关抗逆转录病毒疗法降低经母乳喂养传播HIV风险的效果尚需进行更多研究。 尽管初步研究结果似乎很鼓舞人心，但对于缺乏替代喂养条件或承担不起的资源贫乏地区，该研究仍然是优先研究领域。 其它需要研究的有含NVP或3TC的PMTCT方案对母亲及儿童今后治疗选择的影响，以及对药物抗性突变选择的影响。 有关抗逆转录病毒联合方案中尼维拉平在高CD4计数妇女中的应用（但非”单剂量“尼维拉平方案的应用），引起的肝中毒发生率增加，也引起人们的一定关注。 随着资源贫乏地区抗逆转录病毒的越来越容易得到，单纯因PMTCT目的而应用联合 ART的越来越普遍，这一问题也越来越突出。 还有必要开展替代方案的研究，尤其是单用或联合应用泰诺福韦作为PMTCT方法的可能性。

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