PLoS Pathog：糖结合蛋白galectin-9是治愈HIV感染的新武器

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治愈HIV感染的终极障碍时存在潜伏性HIV感染的细胞。当抗逆转录病毒药物疗法停止时，这些被感染的细胞能够再次唤醒和产生新的HIV病毒。这些潜伏性HIV感染的细胞不受抗逆转录疗法的影响，也不能够免疫系统识别到。在一项新的研究中，为了使得医学朝治愈HIV感染的目标更接近，来自美国加州大学旧金山分校和夏威夷大学的研究人员发现人糖结合蛋白---半乳凝集素-9（galectin-9）---强效地迫使潜伏的HIV不再躲藏，并且在HIV逃离出来过程中毒杀它。相关研究结果近期发表在PLoS Pathogens期刊上，论文标题为“Human Galectin-9 Is a Potent Mediator of HIV Transcription and Reactivation”。论文第一作者为加州大学旧金山分校医学院科学家Mohamed Abdel-Mohsen博士。论文通信作者为加州大学旧金山分校格拉斯通病毒学与免疫学研究所AIDS研究中心副主任Satish Pillai博士。

Abdel-Mohsen、Pillai和同事们早前的研究已鉴定出关键性的人基因参与维持这种被HIV感染的细胞的潜伏和隐藏状态。在此基础上，Abdel-Mohsen、Pillai和同事们利用前沿技术证实作为一种β-半乳糖苷结合凝集素，galectin-9重新激活潜伏的HIV，使得被感染的细菌能够被免疫系统识别。这种在治疗上强迫潜伏的HIV不再躲藏的概念可作为一种治愈方法，该方法被称作“激活并杀死（shock and kill）”HIV根除策略。

Pillai博士解释道，“在将近二十年来，抗逆转录病毒疗法能够有效地抑制HIV复制，但是这些药物并不完全地清除HIV感染，也不能完全恢复健康。我们需要一种方法将HIV病毒从它在体内的潜藏池中驱赶出来，从而允许人体自己的免疫系统清除它。”

除了让潜伏性HIV感染的细胞被免疫细胞摧毁外，研究人员发现在被感染的细胞中，galectin-9强烈地增加一种被称作APOBEC3G的抗病毒蛋白的表达水平。APOBEC3G是一种致命的突变原，破坏HIV等病毒的遗传密码。这就确保在galectin-9的作用下，从潜伏状态中走出来的病毒在从被感染的细胞内逃离出来的途中被清除。这些发现揭示出galectin-9是HIV治愈武器库中的一种新的武器，在接受抗逆转病毒疗法时促进被感染的个人体内的潜伏HIV病毒库根除。

这项研究还揭示出galectin-9的作用机制：操纵被HIV感染的细胞表面上的糖分子来传递迫使潜伏性HIV不再躲藏的信号。Abdel-Mohsen说，“Galectin-9结合到细胞表面上的某些糖分子，启动一种级联反应，从而迫使HIV不再躲藏。在此之前很少有人关注到人细胞表面上的这种糖分子如何影响位于这种细胞内部的HIV病毒的命运。这种糖分子可能是开发能够被用来治愈HIV和一系列其他的传染病的新疗法的关键。”

Pillai和Abdel-Mohsen也明白galectin-9有潜力改变当前的HIV治疗疗程，该疗程涉及长期地持续接受抗逆转录病毒疗法来阻止体内潜伏的HIV病毒库重新激活和感染新的细胞。Pillai说，“我们的发现让我们对未来的HIV疗法能够清除体内所有的HIV病毒痕迹充满乐观。” Abdel-Mohsen说，“最终，我们希望galectin-9让我们朝开发出一种治愈HIV感染的疗法上迈出一大步。”

来源：生物谷

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Human Galectin-9 Is a Potent Mediator of HIV Transcription and Reactivation

Mohamed Abdel-Mohsen1,2, Leonard Chavez1, Ravi Tandon3, Glen M. Chew,Xutao Deng1, Ali Danesh1,2, Sheila Keating1, Marion Lanteri1, Michael L. Samuels5,Rebecca Hoh2, Jonah B. Sacha6,7, Philip J. Norris1,2, Toshiro Niki8,9, Cecilia M. Shikuma4,Mitsuomi Hirashima8,9, Steven G. Deeks2, Lishomwa C. Ndhlovu4‡, Satish K. Pillai1

Abstract
Identifying host immune determinants governing HIV transcription, latency and infectivity in vivo is critical to developing an HIV cure. Based on our recent finding that the host factor p21 regulates HIV transcription during antiretroviral therapy (ART), and published data demonstrating that the human carbohydrate-binding immunomodulatory protein galectin-9 regulates p21, we hypothesized that galectin-9 modulates HIV transcription. We report that the administration of a recombinant, stable form of galectin-9 (rGal-9) potently reverses HIV latency in vitro in the J-Lat HIV latency model. Furthermore, rGal-9 reverses HIV latency ex vivo in primary CD4+ T cells from HIV-infected, ART-suppressed individuals (p = 0.002), more potently than vorinostat (p = 0.02). rGal-9 co-administration with the latency reversal agent "JQ1", a bromodomain inhibitor, exhibits synergistic activity (p<0.05). rGal-9 signals through N-linked oligosaccharides and O-linked hexasaccharides on the T cell surface, modulating the gene expression levels of key transcription initiation, promoter proximal-pausing, and chromatin remodeling factors that regulate HIV latency. Beyond latent viral reactivation, rGal-9 induces robust expression of the host antiviral deaminase APOBEC3G in vitro and ex vivo (FDR<0.006) and significantly reduces infectivity of progeny virus, decreasing the probability that the HIV reservoir will be replenished when latency is reversed therapeutically. Lastly, endogenous levels of soluble galectin-9 in the plasma of 72 HIV-infected ART-suppressed individuals were associated with levels of HIV RNA in CD4+ T cells (p<0.02) and with the quantity and binding avidity of circulating anti-HIV antibodies (p<0.009), suggesting a role of galectin-9 in regulating HIV transcription and viral production in vivo during therapy. Our data suggest that galectin-9 and the host glycosylation machinery should be explored as foundations for novel HIV cure strategies.

http://journals.plos.org/plospat ... ournal.ppat.1005677

zhaox

管理员好样的。