马尔堡病毒：毒力与埃博拉病毒媲美的病毒

rentianyixu

2014年9月，西非的埃博拉病毒正在肆虐，乌干达又出现了一起类似出血热症状（起病急，高热、呕吐、多部位剧痛、多器官大量出血）的死亡病例，确诊为与埃博拉病毒为同一家族的马尔堡病毒感染。同时，与死者有密切接触的197人被隔离观察。好在没有进一步的传播，否则又是一场“生化危机”。该病毒为什么会受到如此重视？这得从头说起。

马尔堡病毒的发现与爆发状况

马尔堡病毒首次出现于1967年8月，在德国的马尔堡、法兰克福，和前南斯拉夫的贝尔格拉德，实验室的工作人员感染了一种未知的传染病。当时的31个病人（25名原发感染，6人二次感染）发展为极为严重的症状，最终引起7人死亡。感染源追溯到一批从乌干达运输至三地的非洲绿猴（Africangreenmonkeys,Chlorocebusaethiops）。经过科学家的努力，分离得到的病原体是一种前所未见的丝状病毒，并以当时发病最多的马尔堡命名为马尔堡病毒，由于该病毒引起的病症多为发热及出血，遂将该病毒引起的疾病命名为马尔堡出血热。

图：1967年马尔堡病毒爆发中分离的病毒的电子显微镜照片。[1]

后来在1976年首次出现的埃博拉病毒，科学家将其与马尔堡病毒一起建立了一类新的病毒家族，以病毒形态命名为丝状病毒家族（Filoviridae）。

自1967年，马尔堡病毒绝迹八年，直到1975年在南非的约翰尼斯堡的一家医院接待了一位穿过非洲津巴布韦的澳大利亚人，他的症状让人回想起了1967年欧洲爆发的马尔堡出血热。这位旅行者死后，疾病传染给他的同伴和一位照料他的护士，起先怀疑是拉萨热，病人被隔离，很快限制了病毒的传播和爆发。二次感染的两例病人恢复，马尔堡病毒被确诊为这次疾病的感染源。从1975-1985年间，马尔堡出血热只在东部和南部非洲零星发生。由于马尔堡出血热引起的死亡率明显低于埃博拉病毒引起的疾病，马尔堡病毒一度被认为比埃博拉疾病危害程度要小。直到1998-2000年间及2004-2005年间马尔堡病毒的两次大爆发，改变了这种观点。1998-2000年，在刚果民主共和国的金矿矿工集体感染了马尔堡病毒，加上后续的传染，共引起154人感染，128例死亡，死亡率83%；2004-2005年，在非洲安哥拉爆发的马尔堡病毒感染人数374例，死亡329例，死亡率高达88%。表明了马尔堡病毒对公共健康的危害与埃博拉病毒同样严重。

马尔堡病毒的来源

马尔堡病毒是一种来源于动物的传染病源，存在于非洲某些区域的健康宿主中。人和灵长类动物为二次宿主，表现出极高的致病性及极高的死亡率。科学家经过数年努力，尝试在沙哈拉以南的非洲找到丝状病毒感染的自然宿主，并未成功。但科学家发现，迄今为止绝大多数马尔堡病毒的爆发都与人类进入栖息蝙蝠的洞穴有关，因而蝙蝠被怀疑在病毒的传播周期中起着重要作用。2007年科学家从一种埃及果蝠的健康群中分离了一株马尔堡病毒，与同年乌干达感染的马尔堡病毒为同一株。不过现在还不确定埃及果蝠就是马尔堡病毒的唯一宿主，或者说不清楚埃及果蝠为该病毒的天然储库或仅仅只是中间宿主。

图：埃及果蝠及乌干达maramagambo森林的洞穴。

马尔堡病毒的感染途径

初次感染马尔堡病毒的病人是通过接触被感染动物感染的，储存宿主（几种蝙蝠物种）或二次感染宿主如灵长类动物。人与人之间的传播主要是通过直接接触马尔堡病毒感染者的血液或体液（包括唾液、汗液、粪便、尿液、眼泪和母乳）。典型的暴露风险包括医疗护理马尔堡出血热病人以及不使用正确的保护方式处理病人尸体。需要特别注意的是，该病毒在泪液、精液及肝活组织中可持续存在数星期至数月，因此持续监测恢复期的病毒尤为重要。

马尔堡病毒的发病机制

马尔堡病毒发病的具体机制还不十分清楚，一系列的尸体解剖学和对灵长类动物的研究揭示了马尔堡病毒感染的部分机制。马尔堡病毒通过细小的皮肤损伤或粘膜进入机体的体内。进入机体后，能感染机体的各器官组织，主要攻击对象是单核吞噬细胞系统，包括单核细胞、巨噬细胞和树突细胞。在淋巴结、肝脏和脾脏中进行复制，在马尔堡病毒感染晚期在人体的各器官都能检测到病毒存在。在整个感染过程中导致大量淋巴细胞凋亡及免疫抑制；受感染的巨噬细胞产生各种介质，并通过各种途径导致严重病变，如细胞表面表达组织因子引发播散性血管内凝血；细胞因子和趋化因子的释放导致血管功能失调、低血压和多脏器功能衰竭等。

马尔堡病毒的病程及临床症状

根据三次大爆发：1967年德国和南斯拉夫，1998-2000年刚果民主共和国和2004-2005年的安哥拉，总结出如下临床表现：马尔堡病毒发病周期为3-21天（典型的是5-10天），与感染量和感染途径相关。病程分为三个阶段：初始阶段、早期、晚期（或康复期，根据疾病结果）。初始阶段为第1-4天，该阶段的症状类似于流感：高烧39-40度、严重头疼、畏寒、肌肉痛、虚脱以及精神不振。50-75%的病人还有虚脱症状及胃肠道症状包括厌食、腹痛、严重的恶心、呕吐以及水泄。在第4-5天发展为粘膜疹、言语障碍和严重的耳鼻喉炎。特征性的斑丘疹是区别于流感和疟疾的典型症状。此外伴随着其它常见的症状如淋巴结肿大、白细胞减少和血小板减少。疾病早期（第5-9天），该期间疾病症状表现为神经系统病症，包括脑炎、神志不清及精神失常。病人通常会发展为呼吸困难和不正常的血管渗透，特别是结膜组织充血和水肿。这个阶段的后期，75%的病人会表现出出血症状，如血斑、粘膜出血、血腹泻、吐血和瘀斑等。该阶段多器官受损，包括胰腺、肾及肝等。晚期或康复期（第13天-），根据疾病的发展，在该期间，病人要么死亡要么进入恢复期。典型的症状包括：不安定、缓和、混乱、痴呆、抽搐以及代谢紊乱、多器官失常、休克、昏迷等。死亡一般出现在症状开始的第8-16天。通常是休克和多器官衰竭后导致死亡。

马尔堡病毒感染的确诊

马尔堡病毒感染的很多临床症状和与一些其它的传染病，如疟疾、伤寒等非常相似，使得马尔堡出血热的诊断非常棘手。但是，在疫区，如果病人有感染马尔堡出血热的早期症状，就应该疑似为马尔堡出血热被隔离，并且需要立刻采集病人样本测试感染源。马尔堡病毒的检测需要在三级生物安全实验室进行，一般的医院和健康部门都不具备，因而，临床评价对于马尔堡病毒感染的初步诊断非常重要。马尔堡病毒感染的确切诊断只能在实验室内。疾病爆发期间，流动实验室一般采用酶联免疫吸附方法（ELISA，enzyme-linkedimmunosorbentassay）和反转录聚合酶链反应（RT-PCR,reversetranscriptase-polymerasechainreaction）方法进行快速筛查。更灵敏和定量的检测方法：现场实时定量RT-PCR，已成功用于2004-2005安哥拉马尔堡疫情爆发时的检测。此外还有血清中和测试、免疫组化和病毒分离培养等方法，可进一步对病原体进行证实，但都需要在高等级生物安全实验室中进行。

治疗与疫苗

目前对于马尔堡病毒感染没有特效治疗药物或疫苗。在疾病爆发时期，对于马尔堡病毒感染者通常使用支持性治疗（如输液、抗生素、输血等），通过延长生存时间来增加生存率。相关的药物的疫苗正在研发阶段，希望不久的将来科学家能发现有效治疗马尔堡病毒感染的途径及生产预防该疾病的疫苗。

预防措施

由于没有有效的药物或疫苗，马尔堡病毒感染爆发期间，采取的预防措施对于疾病的控制尤为重要。控制疾病爆发期传播的主要聚焦点在于预防二次感染以及降低更进一步的初级感染。降低人与人及人与动物之间的传播风险，提高马尔堡病毒感染的风险意识和个人防护意识，是降低这类传染病扩散以及降低死亡的有效方法。如图所示，在马尔堡出血热爆发期间，最有效的措施是采取严格的隔离措施，医护人员应该全副武装（防护面罩/防护口罩+护目镜+防护帽、手套、防护服、和鞋套）；应该尽量使用负压病房；患者使用的针头、医疗设备、患者排泄物等等都必须严格消毒处理；病人尸体也应严格处理。病人的接触者和可疑的接触者应严格隔离观察至少21天。

此外，常规时期在潜在感染地区，对疾病的预防也极为重要。非疾病爆发期，对非洲潜在感染地区的动物养殖场需要进行常规性的检测，避免动物与果蝠接触产生感染，这类感染会潜在增加病毒传播，引起或增加马尔堡出血热的爆发。另外，还需要对矿工或进入潜在感染地区特别是进入洞穴的人员健康情况进行监测。

图：马尔堡疾病爆发的控制。[2]

结束语

随着世界的全球化，交通越发便利，人口流动越发频繁，使得烈性病毒也在全球化。因而先前只在某个限制区域传播的病毒，如非洲的马尔堡病毒与埃博拉病毒、中东的中东呼吸综合征，也可能将不受地域限制的来到每个人身边。在疾病爆发期间，只有把握了病毒的特性，积极做好预防工作，才能更好地与烈性病毒作斗争。

参考文献：

1.Slenczka,W.andH.D.Klenk(2007)."FortyyearsofMarburgvirus."JournalofInfectiousDiseases196:S131-S135.

2.Brauburger,K.,A.J.Hume,etal.(2012)."Forty-FiveYearsofMarburgVirusResearch."Viruses-Basel4(10):1878-1927.

3.http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs_marburg/en/

4.http://www.moh.gov.cn/mohyzs/s3573/200804/27388.shtml

5.http://www.cdc.gov/vhf/marburg/index.html

来源：中科院武汉病毒研究所 余军平

本期编辑：Tony