Nature Medicine揭示乙肝难愈之谜

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      由伦敦大学学院（UCL）领导的一项新研究揭示，乙型肝炎通过刺激一些过程夺去了机体免疫细胞发挥功能必需的关键营养物质。研究人员将他们的结果发布在5月11日的《自然医学》（Nature Medicine）杂志上。

      这项研究工作有助于解释一旦乙型肝炎病毒（HBV）在肝脏中建立感染，免疫系统变无法控制这种感染的原因，并为沿着这条路开发出潜在的治愈性疗法提供了一个靶点。此外，研究还为我们提供了一些有关控制免疫系统的新见解，这对于器官移植和治疗一些自身免疫性疾病也将有用处。

      全球有2.4亿人罹患慢性乙型肝炎，每年有78万人死于由它引起的肝硬化和肝癌；现有的治疗方法很少能够治愈这种感染。尽管已有可有效对抗这一病毒的预防性疫苗，在英国人们并不会常规接种这种疫苗，且一旦感染了HBV这一疫苗便毫无用处。肝病是英国当前早产儿死亡的主要原因，并且乙肝和丙肝是仅次于酒精的第二常见基本病因。

大多数成人的免疫系统在1年内（急性感染期）都可以控制住HBV，但慢性感染在儿童，尤其是母亲携带这种病毒的新生儿中极为常见，且可以持续终生。这项新研究表明，乙肝可通过利用肝脏中的一些抑制细胞来饥饿免疫反应，沉默它们从而在人体中持续存在下去。

      资深作者、伦敦大学学院感染和免疫教授Mala Maini说：“乙肝患者常常数十年不显现症状，因此可以不知不觉地携带着这一病毒，并通过分娩、性接触或受污染的针头等途径将它传播出去。我们的研究工作表明，在感染的这一‘沉默期’内，一些特化的抑制细胞通过切断食物供应关闭了免疫反应。这是肝脏保护自身免受炎症和免疫损伤的途经之一，同时也阻止了除去HBV一类的病原体。”

“如果我们可以增强免疫系统，解除肝脏的这一抑制效应，那么在免疫活性大‘爆发’后有可能可以清除这种感染。这或许会造成对肝脏的短期损伤，但却可以阻止我们在慢性乙肝患者中看到的来自肝硬化和肝癌的长期损害。”

      研究人员比较了138名慢性乙肝患者和99名健康对照的血液样本，并检测了来自42名患者的肝组织样本。他们发现处于感染沉默阶段的患者具有高水平的粒细胞髓源性抑制细胞(gMDSCs)。研究人员发现这些(gMDSCs)在肝脏中积聚，通过切断T细胞的食物供应抑制了这些免疫细胞。

      论文的主要作者、伦敦大学学院感染和免疫博士Laura Pallett说：“这些gMDSCs抑制了可对抗HBV以及可以在肝脏中引发炎症的T细胞。因此患者体内的gMDSC中越多，往往肝损伤越小，但却无法控制住HBV。女性比男性的gMDSC水平要高，与之相符前者由乙肝引发肝组织炎症的风险要低3倍数。”

      这些研究结果阐明了营养供应调控免疫系统的机制。它们还表明了，诸如gMSDC一类的抑制细胞或许在免疫系统攻击健康组织的一些情况下，例如一些自身免疫性疾病或是对捐献器官产生免疫排斥时有可能具有临床用途。

      “如果这些细胞可以阻止免疫细胞损伤乙肝患者的肝脏，或许它们也能够帮助防止对移植肝脏的免疫排斥。同样，这些异质细胞还有潜力被利用来保护一些自身免疫性疾病患者的特定器官免受损伤。”

来源：生物通

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Metabolic regulation of hepatitis B immunopathology by myeloid-derived suppressor cells

Laura J Pallett,        Upkar S Gill,        Alberto Quaglia,        Linda V Sinclair,        Maria Jover-Cobos,        Anna Schurich,        Kasha P Singh,        Niclas Thomas,        Abhishek Das,        Antony Chen,        Giuseppe Fusai, Antonio Bertoletti,        Doreen A Cantrell,        Patrick T Kennedy,        Nathan A Davies,        Muzlifah Haniffa        & Mala K Maini

Infection with hepatitis B virus (HBV) results in disparate degrees of tissue injury: the virus can either replicate without pathological consequences or trigger immune-mediated necroinflammatory liver damage. We investigated the potential for myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) to suppress T cell–mediated immunopathology in this setting. Granulocytic MDSCs (gMDSCs) expanded transiently in acute resolving HBV, decreasing in frequency prior to peak hepatic injury. In persistent infection, arginase-expressing gMDSCs (and circulating arginase) increased most in disease phases characterized by HBV replication without immunopathology, whilst L-arginine decreased. gMDSCs expressed liver-homing chemokine receptors and accumulated in the liver, their expansion supported by hepatic stellate cells. We provide in vitro and ex vivo evidence that gMDSCs potently inhibited T cells in a partially arginase-dependent manner. L-arginine–deprived T cells upregulated system L amino acid transporters to increase uptake of essential nutrients and attempt metabolic reprogramming. These data demonstrate the capacity of expanded arginase-expressing gMDSCs to regulate liver immunopathology in HBV infection.

http://www.nature.com/nm/journal ... /nm.3856.html#close

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    近日由伦敦大学学院 (University College London, UCL）研究者领导的一项新研究揭示乙型肝炎通过调控一些过程夺去了机体免疫细胞发挥功能必需的关键营养物质。研究人员将他们的结果发布在5月11日的Nature Medicine杂志上。这项研究工作有助于解释一旦乙型肝炎病毒（HBV）在肝脏中建立感染，免疫系统变无法控制这种感染的原因，并为沿着这条路开发出潜在的治愈性疗法提供了一个靶点。此外，研究还为我们提供了一些有关控制免疫系统的新见解，这对于器官移植和治疗一些自身免疫性疾病也将有用处。全球有2.4亿人罹患慢性乙型肝炎，每年有78万人死于由它引起的肝硬化和肝癌；现有的治疗方法很少能够治愈这种感染。尽管已有可有效对抗这一病毒的预防性疫苗，在英国人们并不会常规接种这种疫苗，且一旦感染了HBV这一疫苗便毫无用处。肝病是英国当前早产儿死亡的主要原因，并且乙肝和丙肝是仅次于酒精的第二常见基本病因。大多数成人的免疫系统在1年内（急性感染期）都可以控制住HBV，但慢性感染在儿童，尤其是母亲携带这种病毒的新生儿中极为常见，且可以持续终生。这项新研究表明，乙肝可通过利用肝脏中的一些抑制细胞来饥饿免疫反应，沉默它们从而在人体中持续存在下去。
   资深作者、伦敦大学学院感染和免疫教授Mala Maini说：“乙肝患者常常数十年不显现症状，因此可以不知不觉地携带着这一病毒，并通过分娩、性接触或受污染的针头等途径将它传播出去。我们的研究工作表明，在感染的这一‘沉默期’内，一些特化的抑制细胞通过切断食物供应关闭了免疫反应。这是肝脏保护自身免受炎症和免疫损伤的途经之一，同时也阻止了除去HBV一类的病原体。”
  “如果我们可以增强免疫系统，解除肝脏的这一抑制效应，那么在免疫活性大‘爆发’后有可能可以清除这种感染。这或许会造成对肝脏的短期损伤，但却可以阻止我们在慢性乙肝患者中看到的来自肝硬化和肝癌的长期损害。”
  研究人员比较了138名慢性乙肝患者和99名健康对照的血液样本，并检测了来自42名患者的肝组织样本。他们发现处于感染沉默阶段的患者具有高水平的粒细胞髓源性抑制细胞(gMDSCs)。研究人员发现这些(gMDSCs)在肝脏中积聚，通过切断T细胞的食物供应抑制了这些免疫细胞。
  论文的主要作者、伦敦大学学院感染和免疫博士Laura Pallett说：“这些gMDSCs抑制了可对抗HBV以及可以在肝脏中引发炎症的T细胞。因此患者体内的gMDSC中越多，往往肝损伤越小，但却无法控制住HBV。女性比男性的gMDSC水平要高，与之相符前者由乙肝引发肝组织炎症的风险要低3倍数。”
  这些研究结果阐明了营养供应调控免疫系统的机制。它们还表明了，诸如gMSDC一类的抑制细胞或许在免疫系统攻击健康组织的一些情况下，例如一些自身免疫性疾病或是对捐献器官产生免疫排斥时有可能具有临床用途。
  “如果这些细胞可以阻止免疫细胞损伤乙肝患者的肝脏，或许它们也能够帮助防止对移植肝脏的免疫排斥。同样，这些异质细胞还有潜力被利用来保护一些自身免疫性疾病患者的特定器官免受损伤。”（生物通）
原文阅读：http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.3856.html

marine0425030

早上好，这几天忙着没时间发帖，整理一个。


整理自肝胆相照网友评论


由于gMDSCs细胞切断了T细胞（免疫细胞）的食物供给，导致T细胞的饥饿("饥饿, 食物供给"是科学家 简化的“形容词")而无法对抗HBV，而gMDSCs细胞多的话又能抑制HBV等引起肝脏炎症等因素的活跃。所以真是两难，要么保持现状要么鱼死网破。该研究最后没有提出如何增加T细胞的食物供给，还是说要提高人体的免疫功能。根据科学文献，提高人体的特定针对HBV免疫功能有许多因素.其中特别有趣的是肝脏具有激素(hormone)受体，包括雄性(testosterone)和雌性(estrogen)激素, 这也可以解释为什么女性发病率低和激素关系。


目前提出的MDSCs靶向治疗
1、应用吉西他滨选择性消除MDSCs；
2、利用全反式维甲酸（ATRA）、维生素A或1，25-二羟维生素D3诱导MDSC的成熟；
3、应用硝化阿司匹林、COX2抑制剂、磷酸二酯酶-5抑制剂等抑制Arg-1、i-NOS和ROS阻断MDSC的功能。
4、使用VEGF特异性的阻断抗体抑制MDSCs的扩增。