武汉大学钟波课题组揭示USP22调控天然免疫应答机制

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2020年3月4日，武汉大学钟波教授研究团队在国际权威期刊The Journal of Experimental Medicine上在线发表题为“USP22 promotes IRF3 nuclear translocation and antiviral responses by deubiquitinating the importin protein KPNA2”的学术论文。该文阐述了去泛素化酶USP22通过去泛素化并稳定核转运蛋白KPNA2进而正调控抗病毒天然免疫应答的过程。



I型干扰素是保护机体抵御病毒感染的重要细胞因子，其表达受到转录因子IRF3的重要调控。研究表明IRF3功能的发挥受到多个层次的严格调控，包括磷酸化、二聚化以及核转位等。目前对于IRF3磷酸化、泛素化、二聚化等过程研究得比较清楚，对IRF3核转位机制的研究较少。



该研究小组发现，病毒感染诱导IRF3的核转位依赖于核转运蛋白家族（Karyopherin, KPN）协助，而USP22通过去泛素化并抑制KPNA2的降解，促进IRF3的核转位，进而促进I型干扰素的表达以及宿主抗病毒天然免疫应答。在USP22敲除细胞中，病毒感染诱导的KPNA2的泛素化修饰增强，使得KPNA2通过自噬途径降解，IRF3的核转位受到抑制，I型干扰素等下游基因的表达水平显著降低。USP22条件性敲除小鼠对VSV以及HSV-1等病毒易感，体内I型干扰素水平降低，病毒复制水平增强，小鼠死亡率升高。​





生命科学学院2016级博士研究生蔡曾为该论文的第一作者，钟波教授为本文通讯作者。该项研究依托于武汉大学生命科学学院和武汉大学医学研究院，受到国家重点研发计划、国家自然科学基金委优秀青年科学基金和重点项目、湖北省自然科学基金以及武汉大学医学腾飞计划与自主科研项目等项目的支持。



本文转自武汉大学官方网站(http://mri.whu.edu.cn/info/1054/3720.htm)，如有异议可随时联系我们。

本期编辑：Splicer

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附文献信息​


​DOI：10.1084/jem.20191174

Abstract​：USP22 is a cytoplasmic and nuclear deubiquitinating enzyme, and the functions of cytoplasmic USP22 are unclear. Here, we discovered that cytoplasmic USP22 promoted nuclear translocation of IRF3 by deubiquitianting and stabilizing KPNA2 after viral infection. Viral infection induced USP22-IRF3 association in the cytoplasm in a KPNA2-depedent manner, and knockdown or knockout of USP22 or KPNA2 impaired IRF3 nuclear translocation and expression of downstream genes after viral infection. Consistently, Cre-ER Usp22fl/fl or Lyz2-Cre Usp22fl/fl mice produced decreased levels of type I IFNs after viral infection and exhibited increased susceptibility to lethal viral infection compared with the respective control littermates. Mechanistically, USP22 deubiquitinated and stabilized KPNA2 after viral infection to facilitate efficient nuclear translocation of IRF3. Reconstitution of KPNA2 into USP22 knockout cells restored virus-triggered nuclear translocation of IRF3 and cellular antiviral responses. These findings define a previously unknown function of cytoplasmic USP22 and establish a mechanistic link between USP22 and IRF3 nuclear translocation that expands potential therapeutic strategies for infectious diseases.

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原文地址：https://rupress.org/jem/article- ... rectedFrom=fulltext

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