2018年1月Science期刊不得不看的亮点研究

rentianyixu

1月份即将结束了，1月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Science：揭示基因在培养小孩中起着重要作用
doi:10.1126/science.aan6877; doi:10.1126/science.aar6429

在一项新的研究中，来自冰岛遗传解码公司（deCODE genetics）的研究人员证实亲代基因，包括那些遗传给小孩的基因和那些没有遗传给小孩的基因，能够通过它们对父母及其提供的培养小孩方式产生的影响来影响小孩的命运。这些研究人员将这种现象称为“遗传培养（genetic nurture）”。相关研究人员发表在2018年1月26日的Science期刊上，论文标题为“The nature of nurture: Effects of parental genotypes”。

图片来自CC0 Public Domain。

遗传培养不仅在父母生下他或她的第一个孩子时的教育程度和年龄等性状中发挥着着重要的作用，而且它还影响与健康和营养相关的性状，如身高、HDL水平和吸烟数量。有趣的但也许并不奇怪的是，来自父亲和母亲的遗传培养影响在一些性状上是不相同的。此外，小孩也能够受到兄弟姐妹和其他亲属的遗传培养的影响。这些结果可以引发人们讨论与生俱来与后天培养之间的关系，并且更加深入地理解后天培养在人类和其他物种中的进化成功。

2.Science：从干细胞到功能性心脏，揭示Mesp1基因发挥的关键作用
doi:10.1126/science.aao4174

在一项新的研究中，来自比利时布鲁塞尔自由大学和英国剑桥大学的研究人员鉴定出关键基因Mesp1在心血管细胞谱系分离（cardiovascular lineage segregation）的最早阶段发挥的作用。这一发现可能有助于更好地理解先天性心脏缺陷。相关研究结果于2018年1月25日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Defining the earliest step of cardiovascular lineage segregation by single-cell RNA-seq”。

心脏是发育过程中形成的第一个器官，包含四个区域（心室和心房），这些区域含有执行特殊功能的细胞：跳动的心肌细胞确保泵血活性；血管细胞形成血管内壁；起搏细胞（pacemaker cell）调节着心跳。在这项新的研究中，由布鲁塞尔自由大学干细胞与癌症实验室的Cédric Blanpain教授和剑桥大学的Berthold Göttgens教授领导的一个研究团队利用单细胞分子谱（single cell molecular profiling）和谱系追踪（lineage tracking）技术鉴定出Mesp1在心血管细胞谱系分离的最早阶段发挥的作用。

通过开展生物信息学分析，这些研究人员鉴定出在这些早期的表达Mesp1的心血管祖细胞中，不同的细胞群体对应于定向产生不同的心脏细胞谱系和心脏区域，并且鉴定出与早期的心脏细胞谱系限制（lineage restriction）和心脏区域分离（regional segregation）相关的分子特征。虽然心血管祖细胞尚未分化，但是这些新的分析结果表明它们已“做好准备”或受到预先指定产生心肌细胞或血管细胞。这些研究人员发现在这个早期的发育阶段，这些不同的细胞人群也是在不同的时间点产生的，并且存在于特定的位点。最后，这些研究人员鉴定出心脏细胞谱系和血管细胞谱系之间的最早分支点，并且证实在早期的胚胎发育期间，Notch1是定向产生血管细胞谱系的早期祖细胞的标志物。

3.Science：发现10种新型细菌免疫防御系统，有望开发出下一代基因编辑工具
doi:10.1126/science.aar4120

直到十年前，科学家们还没有意识到细菌具有复杂的免疫系统，即能够跟上感染细菌的病毒（即噬菌体）进化速度的免疫系统。随着发现一种如今最为知名的被称作CRISPR的细菌免疫机制以后，情况发生了变化。科学家们已意识到CRISPR是一种天然的基因编辑器，而且它已在世界各地数以千计的实验室中引发生物学研究领域变革。如今，研究人员理解到大多数微生物具有复杂的免疫系统，而CRISPR仅是其中的一个组分；但是没有一种很好的方法来鉴定这些系统。

图片来自Weizmann Institute of Science。

在一项大规模的系统性研究中，来自以色列魏茨曼科学研究所的Rotem Sorek教授和他的研究团队揭示出细菌存在10种之前未知的细菌免疫防御机制。Sorek说：“我们发现的这些系统不同于之前看到的。但是，我们认为在这些系统中，有一到两种系统可能有潜力扩大基因编辑工具箱，而其他的系统指向人体免疫系统的起源。”相关研究成果于2018年1月25日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Systematic discovery of antiphage defense systems in the microbial pangenome”。

Sorek说，“我们成功地找到10种新型细菌防御系统的事实意味着存在更多的细菌防御系统。 我的实验室正在继续寻找新的防御系统，另外，我们正在开始关注几种更有前景的防御系统以便理解它们如何发挥功能。”

4.Science：136年来，终于破解有丝分裂期间染色体折叠之谜
doi:10.1126/science.aao6135

自从科学家们首次在显微镜下观察到染色体以来，一个持续了136年的生物学之谜是染色体在有丝分裂期间如何折叠。如今，基因组折叠有一个新的剧本。一种新的逐步骤解释在以分钟为单位的时间分辨率下说明了细胞如何快速地将长长的染色体缠结物包装成细胞分裂所需的微小的紧密缠绕的染色体束。来自美国霍华德休斯医学研究所等研究机构的研究人员报道，细胞将染色体卷成环状结构，然后将这些环状结构缠绕成梯状的螺旋结构。相关研究结果于2018年1月18日在线发表在Science期刊上，论文标题为“A pathway for mitotic chromosome formation”。

这些研究人员发现这种转换过程仅需几个简单的步骤。被称作凝缩蛋白（condensin）的小型环状蛋白马达推动几码长的染色体通过这些蛋白马达自身的环而形成环状结构。 凝缩蛋白II将染色体编织成一系列较宽的环状结构，随后另一种被称作凝缩蛋白I的蛋白将这些较大的环状结构分裂成较小的环状结构。接着这些环状结构（每条染色体有数百个）像螺旋梯那样进行扭曲。

5.Science：重磅！一种血液测试方法可同时筛选8种癌症
doi:10.1126/science.aar3247

在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学基梅尔癌症中心等研究机构的研究人员开发出一种血液测试方法，该方法一次能够筛选八种常见的癌症类型，并有助于确定癌症所在的部位。相关研究结果于2018年1月18日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Detection and localization of surgically resectable cancers with a multi-analyte blood test”。

这种被称作CancerSEEK的测试方法是一种独特的非侵入性的多分析物测试方法，可同时评估8种癌蛋白的水平，以及血液中的循环DNA是否存在癌基因突变。这种测试方法旨在筛选八种常见的癌症类型，这些癌症导致美国60％以上的癌症死亡病例。在当前的这种测试方法涵盖的这8种癌症中，有5种还没有筛查测试方法。

在这项新的研究中，这种测试方法对癌症的特异性超过99％。这种测试方法对1005名患上非转移性的I～III期卵巢癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、食管癌、结直肠癌，肺癌或乳腺癌的患者进行了评估。中位总体灵敏度（median overall sensitivity, MOS），或者说发现癌症的能力，最高时为针对卵巢癌的98％，最低时为针对乳腺癌的33％。对于没有筛查测试的这五种癌症（卵巢癌、肝癌、胃癌、胰腺癌和食管癌）而言，它们的灵敏度为69％～98％。

6.Science：中美科学家开发新型流感疫苗取得重大突破！
doi:10.1126/science.aan8806; doi:10.1126/science.aar5421

根据美国联邦政府的估计，2014～2015年流感季节期间，超过70万美国人因与季节性流感病毒感染相关的疾病住院治疗。在一项新的研究中，来自中国和美国的研究人员报道一种全新的疫苗研发新方法可能有助于在未来的流感季节期间降低这一数字。相关研究结果发表在2018年1月19日的Science期刊上，论文标题为“Genome-wide identification of interferon-sensitive mutations enables influenza vaccine design”。

图片来自NIAID/NIH。

Sun及其同事们在过去的四年中一直在流感病毒的整个基因组中寻找它的抗干扰素性质。在确定了每个氨基酸在这种基因组中的功能之后，他们让阻止诱导干扰素产生的序列失活，这意味着在遭受这种病毒感染的有机体中，干扰素产生会受到高度地激活。

这些研究人员采用先进的基因组学技术来鉴定出和移除这种流感病毒的防御机制，这能够让他们开发一种“候选”疫苗，而且他们在动物中证实这种候选疫苗是安全的，高度有效地抵抗流感病毒。

在这项新的研究中，经过基因改造的流感病毒（engineered influenza virus, 也译作工程流感病毒）在动物中引起了强烈的免疫反应。虽然还需开展进一步的研究，但是这些研究人员希望他们的方法可能导致一种更加有效的能够在家里作为鼻腔喷雾剂加以接种而无需健康专业人员进行注射的新型疫苗。

7.Science：特定肠道共生细菌能够提高癌症免疫疗法的治疗成功率
doi:10.1126/science.aao3290; doi:10.1126/science.aar2946

基于抗PD-1抗体的免疫疗法已经对癌症治疗产生重大影响，但是仅让一部分患者受益。导致不同患者之间出现不同治疗反应的一个原因可能是患者的不同的微生物组组成。在临床前小鼠模型中已经证实，微生物组组成影响抗肿瘤免疫反应和免疫治疗的疗效。Vyara Matson等人通过将针对选定细菌的16S核糖体RNA基因测序、宏基因组鸟枪法测序和定量聚合酶链式反应整合在一起，分析了来自接受免疫疗法之前的转移性黑素瘤患者的基准粪便样品。这些作者们观察到共生微生物组成与临床反应之间存在着显著的关联性。在对免疫疗法作出反应的转移性黑素瘤患者中更为丰富的细菌物种包括长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）、产气柯林斯菌（Collinsella aerofaciens）和屎肠球菌（Enterococcus faecium）。将来自对免疫疗法作出反应的转移性黑素瘤患者的粪便材料移植到无菌小鼠中能够更好地控制肿瘤、增强T细胞功能和实现更大的抗PD-L1抗体药物的疗效。这些的研究结果提示着共生微生物组（commensal microbiome）可能对人类癌症患者的抗肿瘤免疫反应产生着重要的影响。

8.Science：揭示出黑色素瘤抵抗免疫治疗之谜
doi:10.1126/science.aao1710

癌症科学家面临的一个紧迫的问题就是为什么免疫疗法在一些患者中取得了显著的效果，但对大多数患者是没有效果的。如今，来自美国达纳-法伯癌症研究所的两个研究小组独立地发现了癌细胞中的一种影响着它们是否对被称作免疫检查点抑制剂的免疫治疗药物产生抵抗力或作出反应的遗传机制。这些发现揭示出潜在的新型药物靶标，并且有可能将免疫治疗的益处延伸到更多的患者和更多的癌症类型。相关研究结果于2018年1月4日在线发表在Science期刊上，论文标题为“A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell–mediated killing”。

这个研究小组都发现了对免疫检查点抑制剂的抵抗作用受到一组调节着DNA在细胞中如何包装的蛋白发生的变化的严格控制。这组被称作染色质重塑复合物的蛋白是SWI/SNF；它的组分是不同的基因编码着的，其中包括ARID2、PBRM1和BRD7。SWI/SNF的作用是打开紧密缠绕的DNA片段，这就使得它的蓝图能够被细胞读取，从而激活某些基因表达。他们鉴定出SWI/SNF染色质重塑复合物的PBAF亚型参与抵抗免疫T细胞的杀伤作用。

当PBRM1基因在实验中被敲除时，这些黑色素瘤细胞对T细胞产生的干扰素-γ变得更加敏感，并且作为应答，产生招募更多的抵抗肿瘤的T细胞进入肿瘤中的信号分子。据这些研究人员所称，PBAF复合物中的另外两个基因ARID2和BRD7也在一些癌症中发生突变，而且这些癌症，如缺乏ARID2功能的黑色素瘤，可能也对免疫检查点抑制剂作出更好的反应。

9.Science：揭示转移性肾癌抵抗免疫检查点抑制剂治疗机制
doi:10.1126/science.aan5951

对于癌症科学家来说，一个迫切的问题就是为什么免疫疗法在一些患者中取得了显著的效果，但对大多数患者是没有效果的。如今，来自美国达纳-法伯癌症研究所的一个研究小组发现了癌细胞中的一种影响着它们是否对被称作免疫检查点抑制剂的免疫治疗药物产生抵抗力或作出反应的遗传机制。这些发现揭示出潜在的新型药物靶标，并且有可能将免疫治疗的益处延伸到更多的患者和更多的癌症类型。相关研究结果于2018年1月4日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma”。

人淋巴细胞电子显微图，图片来自Triche博士/NCI。

由Van Allen和Choueiri领导的一个研究小组寻求解释为何一些患有转移性肾透明细胞癌（clear cell renal cell cancer, ccRCC）的患者从阻断PD-1检查点的免疫检查点抑制剂治疗中获得临床益处，有时甚至是持久的临床益处，而其他的患者则不会如此。

为了寻找ccRCC肿瘤中的影响免疫治疗反应或抵抗性的其他特征，这些研究人员利用全外显子组DNA测序技术分析了在一项临床试验中接受免疫检查点抑制剂纳武单抗（nivolumab）治疗的35名ccRCC患者的肿瘤样品。他们也分析了另一组63名接受类似药物治疗的转移性ccRCC患者的样品。

当对测序数据进行分类和细化时，这些研究人员发现受益于这种免疫治疗药物且具有更长的无进展生存期的患者是那些缺乏功能性PRBM1基因的患者。（大约41%的ccRCC患者具有非功能性的PRBM1基因）。这个基因编码蛋白BAF 180，该蛋白是染色质重塑复合物SWI/SNF的PBAF亚型的一个亚基。PBRM1基因功能丧失导致ccRCC癌细胞增加表达其他的基因，包括参与免疫系统激活的基因通路IL6/JAK-STAT3。

10.Science：重磅！科学家解析免疫系统如何抑制自己犯错误？
doi:10.1126/science.aao2602

当机体遭遇病原体时，免疫系统会快速反应有效保护机体免于感染，机体针对这种情况会有一种特殊的响应机制，即名为B细胞的白细胞会制造抗体来攻击入侵的病原体；在机体生发中心中，B细胞会经历多种突变来变得多样化，当病原体入侵机体时，B细胞就会制造最为有效的抗体来不断增殖应对病原体。

近日，一项刊登在国际著名杂志Science上的一篇题为“The microanatomic segregation of selection by apoptosis in the germinal center”的研究报告中，来自洛克菲勒大学的研究人员就通过研究阐明了细胞凋亡过程如何有效遏制B细胞的这种危险行为，细胞凋亡即是促进细胞程序性死亡的一种过程；研究人员发现，细胞凋亡受到了生发中心中两个区域不同程度地控制，而且随着时间推移，较高的细胞凋亡率也会维持这些结构的大小不发生变化。

后期研究人员还将通过更为深入的研究来阐明细胞凋亡控制B细胞有害行为的分子机制，相关研究结果或为后期科学家们开发预防和治疗特定类型淋巴瘤的新型疗法提供新的思路和线索，淋巴瘤的发生也起源于机体的生发中心。