科学家成功改造腺病毒 有望开发出多种新型癌症疗法！

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近日，来自苏黎世大学的研究人员通过研究对腺病毒进行了重新设计用作癌症疗法中，为了实现这一目标，他们开发出了一种新型的蛋白质“盾牌”，其能够隐藏病毒并且保护病毒免于被机体清除，随后病毒表面的适配器就能够促进重组病毒特异性地感染肿瘤细胞，相关研究刊登于国际杂志Nature Communications上。

图片来源：University of Zurich

病毒有着自身的遗传物质，且能以一种特殊的方式来感染人类细胞，其能利用宿主细胞的资源来繁殖，这些特性就使其拥有了一种特殊的“基因梭子”来抵御遗传性疾病或癌症。目前有多种类型的病毒，但人腺病毒5型则具有巨大的优势，正常情况下该病毒仅会引发标准感冒的症状，通过携带有用基因的人工基因组就能完全替代人腺病毒5型的基因组，当缺失原始的病毒基因时，病毒就无法诱发疾病了，此外，腺病毒的基因组非常庞大，其无法整合到人类染色体中。

截止到目前为止，腺病毒在肿瘤治疗中的应用非常有效，其缺少感染癌细胞的能力，因此其就无法注射治疗性分子的遗传蓝图来抵御疾病；此外，腺病毒还能被机体免疫系统有效中和，并被肝脏快速清除；研究者Andreas Plueckthun表示，如今我们正在重建腺病毒使其能够有效识别并且感染肿瘤细胞，基于这个目的，我们开发出了一种特殊分子，该分子能够扮演腺病毒和肿瘤细胞之间的适配器。

这种适配器能紧紧抓住病毒的外壳（这依赖于版本的不同），同时该适配器还能结合到肿瘤细胞的表面分子上，随后科学家们检测了多种类型癌细胞表面不同受体的适配器，比如HER2和EGFR等，结果发现，仅有装配了这些适配器的腺病毒才能有效感染肿瘤细胞。下一步研究者将会利用新型的蛋白质外壳隐藏病毒，这种蛋白质外壳将会有效伪装病毒，保护其不被机体免疫系统所识别，研究者还将使用他们重新改造的抗体分子。

腺病毒的保护性外壳能够有效保护病毒不被免疫系统所消灭，还能够抑制病毒不被肝脏所清除，正常情况下肝脏能够将没有经过修饰的腺病毒移除出机体血液，从而使得治疗无法成功进行下去，然而这种利用复杂蛋白质工程技术所改造的病毒却能有效发挥作用，当携带有保护性外壳和适配器后，这些病毒基因就能有效穿梭，成功感染动物模型机体的肿瘤细胞。

利用这些隐形的“基因梭子”技术，研究人员未来有望开发出治疗多种类型癌症的新型疗法，腺病毒的多项优势也将能帮助科学家们开发出抵御耐药性肿瘤的新型疗法；未来研究人员还将继续深入研究，他们希望能够让机体自身制造出多种混合制剂来直接攻击肿瘤。

（生物谷Bioon.com）

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Adenoviral vector with shield and adapter increases tumor specificity and escapes liver and immune control

Markus Schmid, Patrick Ernst, Annemarie Honegger, Maarit Suomalainen, Martina Zimmermann, Lukas Braun, Sarah Stauffer, Cristian Thom, Birgit Dreier, Matthias Eibauer, Anja Kipar, Viola Vogel, Urs F. Greber, Ohad Medalia & Andreas Plückthun

Most systemic viral gene therapies have been limited by sequestration and degradation of virions, innate and adaptive immunity, and silencing of therapeutic genes within the target cells. Here we engineer a high-affinity protein coat, shielding the most commonly used vector in clinical gene therapy, human adenovirus type 5. Using electron microscopy and crystallography we demonstrate a massive coverage of the virion surface through the hexon-shielding scFv fragment, trimerized to exploit the hexon symmetry and gain avidity. The shield reduces virion clearance in the liver. When the shielded particles are equipped with adaptor proteins, the virions deliver their payload genes into human cancer cells expressing HER2 or EGFR. The combination of shield and adapter also increases viral gene delivery to xenografted tumors in vivo, reduces liver off-targeting and immune neutralization. Our study highlights the power of protein engineering for viral vectors overcoming the challenges of local and systemic viral gene therapies.

https://www.nature.com/articles/s41467-017-02707-6