重磅级文章解读近年乙肝病毒及新型疗法研究进展

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目前，我国已经成为世界上为乙肝、肝硬化和肝癌付出最多社会成本的国家。有数据显示，全球3.5亿乙肝病毒携带者中有近1亿中国人，全球每年大约70万病毒性肝炎相关死亡人群中我国占近半。近年来，科学家们在乙肝病毒及新型疗法开发领域进行了大量研究，本文中，小编对近年来相关研究成果进行整理，分享给大家！

【1】乙肝新突破：450年前死亡的男孩体内存在乙肝治疗的重要线索

在一项最新的研究中，研究人员发现了治疗乙肝的新线索。线索来自与一名死于450年前的意大利男孩，对男孩的研究表明乙肝病毒感染已经伤害人类几个世纪之久。

这个孩子在16世纪就死了，之前的医学判断证明该男孩死于天花，但是一项新的分析表明男孩的死因并非天花，而是乙肝。研究人员通过对男孩的骨骼和皮肤的DNA样本进行研究之后，进一步得出结论，夺走男孩生命的实际上是乙型肝炎。

乙型肝炎是一种严重的肝脏感染。加拿大安大略省哈密尔顿的麦克马斯特古DNA中心的进化遗传学家在接受采访时表示：“这些数据强调了分子方法的重要性，以帮助确定过去主要病原体的存在，这可以使我们能够更好地限制他们可能感染人类的时间。”

虽然现代医学飞速发展，但是乙肝仍然是一个杀手。据估计，有3.5亿人有这种病毒，而世界上三分之一的人口在某一点受到了感染。这些数字表明研究古代病毒的重要性。

【2】Nat Microbiol：重磅！科学家有望开发出彻底治愈乙肝的新疗法

doi：10.1038/nmicrobiol.2017.98

日前，一项发表在国际杂志Nature Microbiology上的研究报告中，来自约克大学等机构的研究人员通过研究阐明了乙肝病毒的工作机制，或为后期研究人员开发治疗乙肝的新型疗法提供新的希望。

如今乙肝是引发全球人群出现肝癌的主要原因，文章中，研究人员从乙肝病毒的遗传物质中鉴别出了特殊的“汇编代码（assembly code）”，这种代码能够帮助病毒产生防护罩，从而为产生更多感染性的病毒颗粒提供基础；研究者指出，RNA所产生的信号能够帮助病毒蛋白克服“工程学的问题”，从而帮助组装病毒蛋白使其成为特殊的几何学模式。Reidun Twarock教授说道，这有点像自行车上的链条，如果我们无法将链条装在链齿上，其就会变得混乱而失去功能，一旦能够进行正确组装，链条结构就会将脚踏板同车轮连接起来，从而更好地发挥作用。

【3】eLife：特殊的“病毒裂解”分子有望抵御乙肝病毒感染

doi：10.7554/eLife.31473

近日，一项刊登在国际杂志eLife上的研究报告中，来自印第安纳大学的研究人员通过研究在开发抵御乙肝病毒的新药领域取得重大突破。乙肝病毒会引发肝功能衰竭和肝癌，据估计，全球目前大约有20亿人终生携带乙肝病毒，其中2.5亿人（包括200万美国人）会发生慢性感染，尽管目前有能够预防感染的乙肝疫苗，但并无治疗乙肝的疫苗。

文章中，研究者揭示了当绑定实验性药物后乙肝病毒的结构所发生的改变，这种实验性药物是当前临床试验中研究者所使用的抗病毒药物中的一种。研究者Adam Zlotnick教授表示，我们研究发现，相同的药物能在多个方面攻击乙肝病毒，不仅能抑制病毒复制，还能杀灭多个病毒拷贝；如果我们聪明的话，就能利用药物同时在多个方面发挥作用。

病毒能够通过拦截宿主的细胞“机器”来复制再生出更多病毒颗粒，大部分的病毒都能够保护其病毒衣壳中的遗传物质（DNA或RNA）。在长达20年的研究中，研究者Zlotnick的实验室通过研究病毒的物理学特性来阻断病毒感染，同时研究者还重点对病毒衣壳的形成机制进行了深入研究。Zlotnick说道，我们发现了一类称之为核心蛋白变构调节剂（CpAMs）的分子，其能够干扰病毒衣壳蛋白的组装。

【4】Nature：重大突破！乙肝病毒利用蛋白X反击宿主自我防御！

doi：10.1038/nature17170

乙型肝炎病毒（HBV）的传染性比HIV高100倍。HBV主要是通过血液或其他体液传播。它感染肝细胞。慢性HBV感染能够导致诸如肝硬化和肝癌之类的严重健康问题。根据世界卫生组织（WHO）的统计，在全世界，慢性乙型肝炎影响将近2.4亿人，每年杀死将近80万人。已有药物用来治疗HBV，但是它们很少能够治愈这种感染，因此，在治疗结束后，这种病毒通常卷土重来。

在一项新的研究中，来自瑞士日内瓦大学、法国里昂大学和美国吉利德科技公司的研究人员发现我们的细胞如何自我抵御HBV感染，以及这种病毒如何反击。这项研究代表着我们对HBV的理解取得重要进展，并且提示着新的开发创新性治疗试剂方法。相关研究结果于2016年3月16日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Hepatitis B virus X protein identifies the Smc5/6 complex as a host restriction factor”。

病毒X蛋白破坏一种保护性宿主蛋白

我们的细胞产生大量的防御蛋白保护我们免受病毒感染。这些所谓的“限制因子”是抵抗病毒感染的第一道防线，组成先天性免疫反应的一个重要组分部分。然而，对我们的细胞如何自我抵抗HBV以及哪些限制因子参与其中（如果有的话），人们知之甚少。

【5】Nat Commun：体外细胞培养系统促进慢性乙肝药物的研发

doi：10.1038/s41467-017-00200-8

最近，来自普林斯顿大学分子生物学系的研究者们成功地建立了HBV慢性感染的细胞培养模型，这将为HBV感染相关的研究提供有力的工具。相关文章发表在最近一期的《Nature communications》杂志上。这一工具的问世将促进HBV病毒学的研究以及加快临床上抗病毒药物的开发进程。

HBV是一类引发异性肝炎的病毒，目前世界上有超过2.5亿人感染HBV，严重者可引起肝功能紊乱以及肝癌等。HBV能够通过与肝脏细胞细胞表面特异性表达的一类叫做NTCP的多肽结合而造成感染。一旦进入细胞内部，HBV将破坏宿主的细胞机能，并将病毒的遗传物质整合形成相对稳定的"迷你染色体"。这一机制使得病毒能够建立长期的感染，并最终导致肝纤维化、肝硬化以及肝癌。根据WHO的报告，每年有60万人会受到HBV的感染。

到目前为止，研究者们仍未能开发出彻底治愈HBV感染的药物，这一方面是由于他们难以在实验室条件下建立长期的感染模型。由于肝脏细胞在分离状态下仅仅能够维持几天的活性，因此仅能够对HBV的急性感染进行研究。

【6】日本科学家发现 PUF60能调控乙肝病毒RNA表达

乙型肝炎病毒（HBV）是具有部分双链松弛环状DNA基因组的包膜病毒。全球约有2.4亿人长期感染HBV。据估计，每年有100万人死于与HBV相关的严重肝脏疾病，如肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。核苷类似物和干扰素是目前治疗HBV感染者的主要药物，但是当病毒基因处于共价闭合环状（cccDNA）形式时，这些药物不能达到清除HBV的目的。

为了实现病毒学治愈，需要深入了解病毒复制、持久性和潜伏期的分子机制，以开发新型治疗方案。在HBV感染宿主后，病毒基因组被转运到细胞核并转化成cccDNA，用作合成病毒转录物的模板。4种病毒RNA（3.5kb， 2.4kb， 2.1kb和0.7kb）被转录。其中3.5kb RNA包括前核和前基因组（precore and pregenomic）RNA。近日，来自日本的研究者发现，名为PUF60的调控因子是HBV 3.5kb RNA转录和转录后步骤的通用调节剂，相关论文发表在Scientific Reports上。

【7】AAC：新的聚乙二醇化干扰素β有望高效地治疗HBV感染

doi：10.1128/AAC.00183-17

利用当前的药物很难根除乙肝病毒（HBV）感染。如今，在一项新的研究中，相比于聚乙二醇化干扰素-α2a（pegylated interferon-α2a），一种新的位点特异性的聚乙二醇化干扰素-β（也被称作TRK-560）会更加有效地降低实验性人类来源的细胞和小鼠中的HBV感染，这提示着它可能导致改进的人体HBV感染疗法。相关研究结果于2017年4月3日在线发表在Antimicrobial Agents and Chemotherapy期刊上，论文标题为“Development of a novel site-specific pegylated interferon beta for antiviral therapy for chronic hepatitis B”。

在这项研究中，来自日本广岛大学的研究人员在某些感染上HBV的人肝癌细胞系中和在接种含HBV血清的模式小鼠（经过基因修饰，其肝脏主要由人肝细胞组成）体内比较了聚乙二醇化干扰素-α2a和TRK-560的抗病毒疗效。TRK-560的疗效显著地超过这种常规药物的疗效。

针对聚乙二醇化干扰素-α2a和常规的聚乙二醇化干扰素-β，存在几个问题。首先，就这二者而言，重复接触会导致灵敏度下降和疗效下降。再者，这两种化合物触发免疫反应，在这种免疫反应中，抗体中和这些化合物，使得它们没有疗效。

【8】APT：仅有1.2%的患者能够完全清除HBV病毒

doi：10.1111/apt.13709

乙型肝炎病毒（HBV）是一种严重影响人类健康的病原体，也是引发慢性乙型肝炎（慢性乙肝）的元凶。根据国际卫生组织2015年最新估计，在全世界，慢性乙型肝炎影响将近2.4亿人，大多分布在低收入及中等收入国家，每年约有65万人死于慢乙肝感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌。

HBV主要是通过血液或其他体液传播。它感染肝细胞。慢性HBV感染能够导致诸如肝硬化和肝癌之类的严重健康问题。已有药物用来治疗HBV，但是它们很少能够治愈这种感染，因此，在治疗结束后，这种病毒通常卷土重来。

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学中心、麻省总医院、加州大学圣地亚哥分校、圣何塞肠胃病公司（San Jose Gastroenterology Inc.）、帕洛阿尔托医学基金会（Palo Alto Medical Foundation）和加州旧金山市唐人街华人医院的研究人员发现在感染上乙型肝炎病毒（HBV）的患者当中，每年只有不到1%的人能够清除这种病毒，而且总的来说，仅有1.2%的患者最终能够清除这种病毒。

【9】J Immunol：NF-KB参与抗HBV感染天然免疫反应

doi：10.4049/jimmunol.1502677

细胞内的天然免疫反应是抵抗外源病毒感染的第一道防线，其中I型与III型干扰素起着关键的作用。目前对于抗RNA病毒的免疫反应机制了解的比较深入，但对于肝脏抵抗DNA病毒感染的机制仍不清楚。此前研究发现，DNA病毒能够直接通过DNA或RNA中间物引起NF-KB的激活，但这一信号对于抗HBV免疫反应以及干扰素的产生是否具有联系仍不清楚。为了研究清楚上述问题，来自迈阿密大学医学院的Emmanuel Thomas课题组进行了深入的研究，相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。

HBV是一类DNA病毒，在感染过程中能够通过宿主细胞中的RNA聚合酶活性产生RNA中间产物。一些研究认为HBV在感染肝脏细胞的过程中并不会引发明显的天然免疫基因表达，而且肝脏损伤似乎是由长期的抗感染免疫反应所导致的。然而，另外一些研究发现HBV在后天免疫反应开始之前就可以被清除掉，这表明抗病毒天然免疫反应对于HBV的清除具有重要的作用。

【10】Nat Commun：HBV病毒竟能“训练”胎儿免疫应答

doi：10.1038/ncomms7588

由于与成人的免疫系统在功能上存在很大不同，新生儿的免疫系统更容易受到严重的感染损伤。乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个很严重的全球性健康问题，能够引起肝脏炎症以及癌症发生。新生儿是HBV慢性感染的一个大的受害群体，HBV能够劫持未成熟的新生儿免疫系统，并通过诱导宿主产生免疫耐受建立持续的慢性感染状态。

而来自新加坡的研究人员近日在国际学术期刊nature communication在线发文指出，与上述观点不同，他们发现在出生前接触HBV病毒能够诱导胎儿建立一种"被训练"的免疫状态，这种"训练"能够促进胎儿固有免疫细胞成熟以及Th1细胞的发育，这一过程会进一步增强脐带血中免疫细胞应答细菌感染的能力。研究人员发现这些"训练"效应与细胞因子环境改变有关，主要存在IL-10水平较低，同时在多数情况下还伴随高水平的IL-12p40和IFN-α2等情况。