The Lancet 病例：快速治愈的埃博拉患者

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2014 年西非爆发的埃博拉疫情病例已逾 2.5 万例。此次感染埃博拉病毒患者的临床特征和死亡率与既往爆发的情况十分相似。但目前尚缺乏全面透彻的病毒学研究。

近日，日内瓦大学医院的 Manuel Schibler 博士等通过对一例快速治愈的患者进行调查研究，详细描述了埃博拉病毒感染患者的临床表现及该病毒生物学、病毒学的特征。该文发表在近期的 The Lancet 杂志上。

病例资料

患者 43 岁，医生，工作于塞拉利昂的埃博拉治疗部，既往体健。

2014 年 11 月 16 日出现发热（起病第 1 天），接下来几天，患者很快出现头痛和流感样症状。RT-PCR 检测后诊断为埃博拉病毒感染。确切感染暴露事件不明。

患者被送往英国国防医疗服务埃博拉治疗部门，接受支持治疗。起病第 3 天，置入中央静脉导管。第 4 天，接受新鲜冰冻血浆，血小板，以及一剂氨甲环酸、维生素 K 和头孢曲松输注。第 5 天，空运至瑞士的日内瓦大学医院。

自起病第 5 天起，患者开始接受试验性抗病毒方案—单克隆抗体（ZMAb）联合法匹拉韦治疗。每日监测病毒载量动力学，估算病毒清除率，计算血浆中病毒半衰期。除了观察临床和生物征象，还使用高通量测序分析病毒基因组。

结果

患者的临床表现主要有高热、明显乏力，轻微意识障碍，面部水肿以及结膜充血。起病第 5、6 天出现轻微腹泻。第 6、7 天出现短暂的肌肉关节痛。红斑、斑丘疹、皮疹等皮损快速从躯干臀部扩展至四肢，但随着病情缓解而消退。

图 1. 皮损持续三天。A 为起病第 7 日。胸部、腹部、背部的红斑、斑点皮疹扩展至手臂和大腿。在第 8（B）、9（C）日皮疹变成红斑和紫癜

发热持续至起病第 7 天，使用 ZMAb 注射时有短暂复发。起病第 17 天，出现一次轻微的过敏反应（荨麻疹）。考虑可能的诱因是食物过敏，但输注单克隆抗体引起的迟发反应不能排除。

实验室检查显示：最初白细胞和淋巴细胞减少，短暂的血小板减少，随后淋巴细胞、单核细胞增多，以及血小板增多。

恢复期的血涂片也证实显示除了残留的活化中性粒细胞外，还有活化浆细胞和单核细胞。

图 2. 起病 13 日血涂片。A 为活化淋巴细胞可见突出的高尔基体和胞质强嗜碱性。B 为中性粒细胞可见有毒颗粒和空泡（绿色箭头所示），单核细胞可见许多细胞质空泡（黑色箭头所示）。图像来自床边显微镜下血涂片

其他重要的生物学异常还有轻度的低钠血症，肝酶增高，以及横纹肌溶解。11 种西非常见的流行病毒、细菌和寄生虫感染的分子检测筛查大面板显示结果呈阴性。起病 10 天时患者所有症状得到缓解且为发现后遗症。在两次血浆 RT-PCR 检测结果阴性之后，起病第 19 天患者出院。

在缺乏埃博拉病毒病诊断标准情况下，使用两种不同的 RT-PCR 重复检验以提高质量，并结合二者结果估算病毒载量。在起病 10 日使用 Altona RT-PCR 检验测 RNA 为阴性，而 Roche RT-PCR 检验 RNA 呈阳性，且之后的 6 天仍持续低浓度。

在患者唾液中曾短暂测得病毒 RNA ，且在尿液中持续增长一段时间，并在血化验阴性 4 天多后，唾液和尿中仍为阳性。唾液呈阴性时，鼻咽标本也呈阴性。整个病程中腋窝汗液和结膜拭子呈阴性。起病 7 日，采集的粪便呈强阳性。直肠拭子强阳性持续至第 9 日，10、11 日转阴后 12、13 日又呈强阳性。

在开始实验性抗病毒治疗前，病毒衰减率约为 2.60%/h，半衰期为 26.5 h。在 ZMAb 输注合并法匹拉韦口服治疗后，观察到病毒衰减率增加到 7.30%/h，估算的半衰期降到 9.5 h。起病第 11 天，血清学检验测到埃博拉病毒 IgM 的微弱反应，而起病第 11 到 18 天，IgG 从 1130 U/mL 增至 15520 U/mL。

讨论

该病例显示，出现与疾病相关发热 24 h 后，血中病毒 RNA 载量已经达到 1 × 107 copies/mL 水平，峰值超过 1 × 108 copies/mL，然后，在多症状出现 72 h 后开始下降，半衰期约为 26 h。尽管许多令人担忧的体征开始出现（心动过速，低血压，呼吸急促和低氧血症），但在无任何抗病毒治疗的介入时，病毒载量也开始下降。

ZMAb 注射联合法匹拉韦口服与病毒载量加速衰减之间存在时间关系。即半衰期从 26 h 下降至 9.5 h，以及快速的临床改善。这种趋势是由于疾病的自然过程，免疫应答，ZMAb 或法匹拉韦的特定作用，或上述因素的综合作用，仍不得而知。

然而，从首次 ZMAb 注射后出现快速初始衰减支持抗病毒治疗见效的推断。强大的特异性 IgG 直接针对埃博拉病毒表面糖蛋白应答和显著的淋巴 - 单核细胞增多症与病毒控制相关。该发现已经血涂片证实。涂片显示存在大胞质空泡的活化单核淋巴细胞和浆细胞。这些细胞的出现可被视为埃博拉病毒感染的典型特征，显示了疾病的免疫控制。

尽管病毒载量在血液中含量高，但在疾病早期尿液中为阴性。与早前的病例相似，血中病毒呈阴性几日后，尿中病毒仍呈阳性，表现出低浓度但可重复测得的载量。粪便强阳性，且直肠拭子持续强阳性几日。持久的尿中病毒排出很可能是由于清除血中残余的 RNA，但无腹泻症状的粪便和直肠拭子载量高，表明病毒可能在胃肠道内复制。

在恢复期两种不同的 RT-PCR 检验提供了不一致的血浆低病毒载量检测结果。因为血中阴性的埃博拉病毒 RT-PCR 结果常被作为出院标准，如此差异可影响住院时长。

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早期治疗还是有效的