Nature：揪出勾结流感的人类细胞“内鬼”

ipsvirus

       近日，伦敦大学帝国理工学院的科学家们发现了，流感病毒在感染人体时“劫持”细胞机器的机制。研究发现发布在《自然》（Nature）杂志上，这一发现有可能为开发出针对流感大流行和季节性流感更有效的抗病毒疗法铺平道路。

      每年在全球有8亿多人遭受流感病毒感染。在这项研究中，该研究小组利用了仓鼠与小鸡的杂交细胞来揭示，禽流感病毒通常无法感染哺乳动物细胞的原因。

　　他们发现一种也存在于人类细胞中的特殊宿主蛋白：ANP32A充当“内鬼”（insider），在病毒进入到细胞中后帮助了病毒复制。禽流感病毒无法利用哺乳动物的ANP32A，除非它们携带一种特殊的突变，那就是蛋白PB2中的 一个特定变异E627K。

　　在了解了禽流感病毒从鸟类跳跃至人类的机制后，科学家们现在还在探索是否有可能开发出一些药物，来靶向这一人类蛋白以阻止流感病毒复制。

　　论文的资深作者、伦敦大学帝国理工学院医学系教授Wendy Barclay解释说：“世界上所有的人类流感病毒最初都是来自于鸟类。但幸运地是，病毒并不经常从鸟类跳跃至人类，这是因为病毒无法在我们的细胞中进行复制。一些病毒能够转移到人类，是因为它们以多种方式发生了突变。这使得它们在细胞内获得了立足点，劫持了细胞机器进行复制。”

　　“直到现在，我们才清楚禽流感病毒必须改变自身来劫持人类细胞机器的机制。我们的研究表明这都是因为一种叫做ANP32A的细胞蛋白。”

　　为了找到这一重要的宿主因子，伦敦大学帝国理工学院的这一研究小组利用了携带小鸡DNA片段的仓鼠细胞，测试了病毒是否能够在这些细胞内部复制。由于这种病毒通常无法感染哺乳动物细胞，研究小组推断在病毒能够进行复制的宿主细胞中，必然包含着病毒所需的鸟类蛋白。

　　在观察有病毒进行复制的细胞后，研究人员分析了存在的鸡基因，鉴别出了这一蛋白。他们随后意识到相同的蛋白存在于人体中，但哺乳动物的ANP32A蛋白版本比对应鸟蛋白的要短。禽流感病毒无法利用这一哺乳动物蛋白，无非它们携带着一种突变使得它们能够适应更短的ANP32A蛋白版本，这便是大多数禽流感病毒无法感染人类的原因。

　　进一步的实验揭示，人类ANP32A蛋白对于季节性流感病毒能够在人类细胞中复制起至关重要的作用。

　　论文的主要作者、医学系的Jason Long说：“我们的实验还表明，从细胞中除去这一宿主蛋白可以阻止病毒感染，表明它对这种病毒非常重要。下一阶段我们将开始调查可以阻断病毒与细胞间这种特殊互作，有望阻止病毒的治疗方法。”

来源：分析测试百科网

ipsvirus

Species difference in ANP32A underlies influenza A virus polymerase host restriction

Jason S. Long,  Efstathios S. Giotis,  Olivier Moncorgé, Rebecca Frise, Bhakti Mistry, Joe James, Mireille Morisson, Munir Iqbal, Alain Vignal, Michael A. Skinner & Wendy S. Barclay

Influenza pandemics occur unpredictably when zoonotic influenza viruses with novel antigenicity acquire the ability to transmit amongst humans1. Host range breaches are limited by incompatibilities between avian virus components and the human host. Barriers include receptor preference, virion stability and poor activity of the avian virus RNA-dependent RNA polymerase in human cells2. Mutants of the heterotrimeric viral polymerase components, particularly PB2 protein, are selected during mammalian adaptation, but their mode of action is unknown3, 4, 5, 6. We show that a species-specific difference in host protein ANP32A accounts for the suboptimal function of avian virus polymerase in mammalian cells. Avian ANP32A possesses an additional 33 amino acids between the leucine-rich repeats and carboxy-terminal low-complexity acidic region domains. In mammalian cells, avian ANP32A rescued the suboptimal function of avian virus polymerase to levels similar to mammalian-adapted polymerase. Deletion of the avian-specific sequence from chicken ANP32A abrogated this activity, whereas its insertion into human ANP32A, or closely related ANP32B, supported avian virus polymerase function. Substitutions, such as PB2(E627K), were rapidly selected upon infection of humans with avian H5N1 or H7N9 influenza viruses, adapting the viral polymerase for the shorter mammalian ANP32A. Thus ANP32A represents an essential host partner co-opted to support influenza virus replication and is a candidate host target for novel antivirals.

http://www.nature.com/nature/jou ... ll/nature16474.html