J. Virol：新型疫苗突破传统艾滋病疫苗障碍

marine0425030

近期Journal of Virology杂志刊登了来自马里兰大学Jackon实验室的题为“A neonatal Fc receptor-targeted mucosal vaccine strategy effectively induces HIV-1 antigen-specific immunity to genital infection”的文章，粘膜艾滋病疫苗的有效性一直受限于疫苗穿过上皮屏障的能力，在这项研究中他们研发的一种新型疫苗，这种疫苗能突破上皮细胞的屏障，保护小鼠免受艾滋病病毒的侵害，这项研究也许将能用于开发人类艾滋病疫苗。 领导这项研究的是马里兰大学华裔科学家朱小平博士，朱小平研究组主要从事病毒分子免疫机制相关领域的研究，曾获得过许多这方面的新成果，发表PNAS，Nature Biotechnology等多篇文章。 目前全球有三千三百万人感染艾滋病病毒，其中美国占据约4%，我国的最新数据（截至2011年9月底）表明，艾滋病病毒感染者和病人42.9万例，其中病人16.4万例，死亡8.6万例。艾滋病病毒感染者虽然可以获得抗病毒治疗，但到目前为止，这还是一种无法治愈的疾病。因此尽快研发有效的疫苗，是预防艾滋病的重要手段。 I型艾滋病病毒感染主要是通过生殖器或者其它粘膜传染，从这里，这些病毒会快速的传播到远程粘膜处，以及全身淋巴组织中，因此当艾滋病I型病毒存在于粘膜中的时候是理想的靶标时间，可以防止其传播。但是粘膜上皮细胞的物理结构限制了疫苗蛋白，使之无法与免疫受体细胞，比如T细胞，B细胞等相互作用。 为了能使疫苗更有效的发挥作用，在这篇文章中，研究人员利用了一种称为新生儿Fc受体（Neonatal Fc receptor, FcRn）的免疫蛋白——这种受体是负责上皮细胞主动转运免疫球蛋白IgG的受体，在许多细胞和组织中都有表达，包括成体动物的粘膜上皮细胞。FcRn能结合到IgG中的Fc结构域上，并带着IgG穿过胎盘，或者肠道上皮细胞，帮助胎儿在发育出自己的免疫系统之前，抵抗病原的侵害。除此之外，FcRn还能通过上皮细胞，或者其它系统再循环IgG，延长IgG抗体的半衰期。 研究人员首先构想，将IgG Fc结合片段与HIV抗原融合在一个蛋白中，然后通过FcRn来传递穿过粘膜上皮细胞，到达抗原细胞，之前他们曾成功的将IgG Fc结合片段与一种疱疹病毒抗原联合在一起。 Gag-Fc融合蛋白 为了确定HIV-IgG融合蛋白是否能通过FcRn进行传递，并引发B细胞和T细胞针对HIV I型病毒的免疫反应，研究人员将HIV Gage上的p24蛋白，与IgG Fc重链融合在了一起，之后经鼻把蛋白加入到了C57BL/6 (B6) 小鼠体内。结果发现，这种融合蛋白确实能穿过鼻，肺部，以及气管的上皮细胞，而对照组（FcRn被敲除的小鼠）则不能穿过，这说明FcRn介导了传递过程。 接着研究人员又在小鼠上施用了复合了CpG位置富集免疫激活DNA的Gag-Fc融合蛋白，这又进一步提高了Gag特异性的血清，以及粘膜抗体的含量。这些结果表明Gag-Fc/CpG融合蛋白能诱发高强度的FcRn介导的B细胞应答，而且在引入了这种融合蛋白的小鼠脾脏中也发现，小鼠能产生比对照小鼠多10-15倍的IFNG CD4+ and CD8+ T细胞，这说明Gag-Fc/CpG融合蛋白免疫作用也能引发强烈的FcRn介导的，HIV T细胞应答。 远程免疫作用 除此之外，这项研究也证明这种FcRn介导的粘膜免疫作用也能引发远程的病毒保护作用——B6小鼠施用Gag-Fc蛋白四个星期之后，研究人员在其阴道加入了一种剧毒的牛痘病毒（rVV-Gag），结果发现比较于对照组，这些小鼠感染病毒率更低，子宫更小（也许是由于炎症，出血等情况减少），而且这些小鼠肺部纵隔淋巴结中也产生了更多的B细胞应答，其它相应的实验也证明了T细胞应答大量增加了。 长期持久的免疫作用 进一步的研究还证明了这种FcRn介导的粘膜免疫作用能产生长期持久的B细胞和T细胞免疫记忆，研究人员发现在施用Gag-Fc蛋白的4个月后，HIV Gage抗原重新刺激的B6小鼠能产生大量的长时间B细胞，以及骨髓浆细胞（分泌Gage特异性IgG抗体）记忆，而且体外HIV Gage抗体刺激这些小鼠的脾脏，也会产生比对照组多得多的CD4+ and CD8+ T细胞。除此之外，同样这些小鼠受到rVV-Gag抗体感染的也少于对照小鼠。 总而言之，这些实验结果表明，小鼠中经鼻加入的HIV Gage抗体与IgG Fc片段融合蛋白疫苗，能有效的通过FcRn传递，穿过粘膜上皮细胞，达到长时程的HIV Gag特异性B细胞和T细胞免疫基因，而且不仅是在感染的位置，在远程位置也有相同的作用。如果能在人类中研发相同作用的疫苗，这将是人类对抗艾滋病的一大利器。 FcRn如何获取 抗体的作用取决于其在血清的半衰期，IgG血清半衰期通过FcRn途径得以延长。由于小鼠和大鼠的FcRn与人类FcRn差异很大，因此要开发以IgG为基础的治疗方法受到限制，JAX的Derry Roopenian教授开发出了两个小鼠系，能避免这种限制： B6.Cg-Fcgrttm1Dcr Tg(FCGRT)276Dcr (004919) B6.129X1-Fcgrttm1Dcr/Dcr (003982) 转自http://www.bioon.com/biology/Immunology/513706.shtml 楼主：ipsvirus

marine0425030

#7 Rojjer

包括PNAS、Nature Biotechnology在内的两篇文章国内相关网站都有宣传。
基于抗原-抗体Fc段融合蛋白的疫苗设计，以增强抗原提呈，促进免疫应答，其实不算是新型的策略。
我们国内的治疗性乙肝疫苗乙克可以说也是依据与此策略而设计。近年也有不少相关论文。
但是不管是先前的HSV抗原还是现在的HIV抗原，作者都借助了免疫刺激作用比较强的CpG佐剂，在一篇流感的文章中作者也采用了类似于FCA的佐剂。
所以个人觉得可能这种策略可能没有达到我们所期待的高度！

marine0425030

A Neonatal Fc Receptor-Targeted Mucosal Vaccine Strategy Effectively Induces HIV-1 Antigen-Specific Immunity to Genital Infection

Li Lu1, Senthilkumar Palaniyandi1, Rongyu Zeng1, Yu Bai1, Xindong Liu1, Yunsheng Wang2, C. David Pauza3, Derry C. Roopenian4 and Xiaoping Zhu1,5,*

Strategies to prevent the sexual transmission of HIV include vaccines that elicit durable, protective mucosal immune responses. A key to effective mucosal immunity is the capacity for antigens administered locally to cross epithelial barriers. Given the role of neonatal Fc receptor (FcRn) in transferring IgG across polarized epithelial cells which line mucosal surfaces, FcRn might be useful for delivering HIV vaccine antigens across mucosal epithelial barriers to the underlying antigen-presenting cells. Chimeric proteins composed of HIV Gag (p24) fused to the Fc region of IgG (Gag-Fc) bind efficiently to airway mucosa and are transported across this epithelial surface. Mice immunized intranasally with Gag-Fc plus CpG adjuvant developed local and systemic immunity, including durable B and T cell memory. Gag-specific immunity was sufficiently potent to protect against an intravaginal challenge with recombinant vaccinia virus expressing the HIV Gag protein. Intranasal administration of a Gag-Fc/CpG vaccine protected at a distal mucosal site. Our data suggest that targeting of FcRn with chimeric immunogens may be an important strategy for mucosal immunization and should be considered a new approach for preventive HIV vaccines.


原文http://dl.dbank.com/c0xlqry475