PNAS颠覆性观点：癌症是进化产物，而非突变而来

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7月21日发表在《Proceedings of National Academy of Sciences》上的研究颠覆了累积突变导致肿瘤的观点，支持细胞数量受进化压力影响的观点。该文章阐述了健康的组织生态系统促使健康细胞战胜癌变细胞，当组织生态系统发生变化如老化、吸烟或者受其他压力影响时，癌变细胞可迅速适应变化后的环境，并在自然选择中一代又一代传承。这种肿瘤形成的新思路对癌症治疗和药物设计有深远的影响。

DeGregori模型

本文作者，科罗拉多大学癌症中心James DeGregori博士说，“我们过去一直致力于研靶向癌症细胞突变体的药物研究。但如果人体生态系统不仅可引发致癌突变，还允许癌症细胞生长时，也许我们应该先考虑选择健康的生活方式促进健康细胞的生长，从而抑制癌症细胞的生长。”

DeGregori博士和CU癌症中心的同事Andrii Rozhok博士提出除了突变激活，癌症可能需要与年龄等相关的组织变化来获取更有利的生存条件，从而在与健康细胞的竞争中获胜。

这种模型有助于回答佩托悖论（Peto*s Paradox）长期存在的问题：如果癌症是由突变的随机激活引发，那么拥有更多细胞的大型动物在他们生活中患癌症的风险应该更高。那为何具有不同大小和寿命的哺乳动物大多数在晚年患癌症？蓝鲸的细胞比老鼠多一百万倍，且寿命比老鼠长50倍，但蓝鲸的患癌风险并未比老鼠高。

癌症是组织生态系统变化的产物

DeGregori模型归为一句话就是：癌症是组织生态系统变化的产物。DeGregori博士指出，老龄化、吸烟、遗传因素差异或者其他因素的影响，改变了组织结构的生态系统，使新类型细胞代替健康细胞。

以如下两个进化场景为例：在一个长满草的草坪上，草坪在健康状态下可有效抵御蒲公英。在恐龙时代，环境使巨型蜥蜴有生存优势，直到流星撞击改变环境后，才有利于新物种的进化并更好地适应环境。

让我们从草坪开始：健康细胞优先选择健康的人体生态系统，但当人体生态系统发生老化或吸烟等引起变化时，癌变细胞往往很快适应受损系统。在这种场景中，DeGregori博士建议探索如何发展健康的组织生态系统，就像在草坪上施肥，而不是除草。

那么当组织变化后会发生什么呢？以恐龙为例，6500年前，温暖湿润的环境适合恐龙生长，尽管此时还有一些早期的哺乳动物。但巨大的流星撞击改变了星球的环境，也改变了生态系统的基本动力，正是这种生态系统的调整使最终主宰地球的生物发生改变。

DeGregori提出的模型是有研究支撑的，研究表明突变能引发癌症但不一定能提高细胞的适应性。事实上，健康细胞太过喜欢健康组织环境以至于任何突变都能使它们感到不适应。

例如，在肿瘤的发展过程中发现一些癌变细胞能在缺氧的组织环境中生存，但这种适应性优势仅在缺氧组织中，在健康的富氧组织中，癌变细胞的这种优势几乎为零。在健康组织中，癌变细胞与健康细胞相比没有竞争优势。在竞争中，癌细胞被打败并死亡，或者癌细胞的数量被抑制保持在很小的数目水平。

对组织的选择压力是癌细胞生长的屏障

众所周知新的物种由新的基因组成。当然，癌症的发展需要突变和基因的改变，那么这些突变是如何导致癌症的呢？这也许不是突变创造了“超级细胞”，致癌突变往往或总是存在人体中，但选择压力往往成为它们的障碍。直到生态系统和选择压力发生了变化，癌细胞才会比健康细胞有更高的生存机会，随着时间的推移，最后癌细胞击败健康细胞。DeGregori博士指出干细胞模型的研究显示癌症对组织的选择压力比组成细胞的压力更强大。

从进化角度重新制定抗癌计划

DeGregori博士指出最后指出，携带“新基因”的癌症是生态系统变化的产物，然而癌症生物学家关注的是癌症风险因素如何与老化或吸烟导致的突变有关，而不是专注于组织环境如何改变以及这种改变如何影响突变细胞的适应性。我们可以避免一些组织的恶化，比如选择正确的生活方式如不吸烟等。但遗憾的是，我们避免不了衰老。关于癌症对组织功能的选择性的新理解或许可以提供一个更好更长的抗癌方式。