Plos pathogens:流感防治新希望 不打疫苗也能防流感！

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-近日，来自美国俄亥俄州立大学的研究人员发现了一种新的方法可以不需要病毒或干扰素的作用，触发机体对流感病毒感染的保护性应答。相关研究结果发表在国际学术期刊plos pathogens上。

研究人员指出："因为流感病毒的持续突变，每年研发的流感疫苗都需要作出相应改变，而我们所做的工作则是靶向了一个更为基础的过程，而非特异性针对某一特定的病毒种类。"

这种新方法主要是通过提高一种蛋白质的表达水平而发挥作用，在之前的一些研究已经发现这种叫做IFITM3的蛋白能够有效对抗所有已检测过的流感病毒亚型。而通过这种方法预防感染的关键之处在于在病毒出现之前促进该蛋白的表达水平。

在自然条件下，IFITM3只有在流感病毒出现之后才会大量产生，它能够困住病毒并减弱病毒的自我复制能力，进而降低感染造成的损伤。当需要IFITM3的作用时，所有细胞均可产生该种蛋白，以维持IFITM3的短期稳定存在，但IFITM3蛋白的寿命很短，一旦细胞不需要该蛋白发挥抗病毒功能，就会将其降解。而一旦流感病毒入侵细胞，细胞就会产生干扰素，在干扰素的作用下，IFITM3表达就会增加。这表明，如果在病毒出现之前就增加该蛋白的表达水平或可预防病毒感染的出现。

因此，在该项研究中，研究人员通过抑制一种促进IFITM3降解的泛素酶（NEDD4）的作用，导致IFITM3在细胞内累积，随后利用流感病毒对细胞进行感染，结果发现由于IFITM3的累积导致细胞对病毒产生了抵抗。

总的来说，这项研究发现移除泛素酶NEDD4对IFITM3的促降解作用可以有效预防流感病毒感染，应用这种方法不需要病毒感染或干扰素刺激就可以抑制流感病毒，但在何时以及如何移除泛素酶NEDD4仍然是一个问题，还需要进行更多研究。（生物谷Bioon.com）

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DOI: 10.1371/journal.ppat.1005095

E3 Ubiquitin Ligase NEDD4 Promotes Influenza Virus Infection by Decreasing Levels of the Antiviral Protein IFITM3

Nicholas M. Chesarino, Temet M. McMichael, Jacob S. Yount

Interferon (IFN)-induced transmembrane protein 3 (IFITM3) is a cell-intrinsic factor that limits influenza virus infections. We previously showed that IFITM3 degradation is increased by its ubiquitination, though the ubiquitin ligase responsible for this modification remained elusive. Here, we demonstrate that the E3 ubiquitin ligase NEDD4 ubiquitinates IFITM3 in cells and in vitro. This IFITM3 ubiquitination is dependent upon the presence of a PPxY motif within IFITM3 and the WW domain-containing region of NEDD4. In NEDD4 knockout mouse embryonic fibroblasts, we observed defective IFITM3 ubiquitination and accumulation of high levels of basal IFITM3 as compared to wild type cells. Heightened IFITM3 levels significantly protected NEDD4 knockout cells from infection by influenza A and B viruses. Similarly, knockdown of NEDD4 in human lung cells resulted in an increase in steady state IFITM3 and a decrease in influenza virus infection, demonstrating a conservation of this NEDD4-dependent IFITM3 regulatory mechanism in mouse and human cells. Consistent with the known association of NEDD4 with lysosomes, we demonstrate for the first time that steady state turnover of IFITM3 occurs through the lysosomal degradation pathway. Overall, this work identifies the enzyme NEDD4 as a new therapeutic target for the prevention of influenza virus infections, and introduces a new paradigm for up-regulating cellular levels of IFITM3 independently of IFN or infection.