贾继东教授：乙型肝炎治疗的目标、终点及研究方向

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　“第7届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议”于11月20～23日在厦门顺利召开。会上，国际肝病学会主席、中华医学会肝病学分会前任主任委员、《中华肝脏病杂志》名誉总编辑、首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授介绍了“WHO指南及乙型肝炎治疗的可及性”，并于会后就乙型肝炎治疗相关话题，包括我国面临的挑战、治疗目标、治疗终点、WHO指南与我国指南的比较，以及刚刚结束的2015年美国肝病研究协会（AASLD）上的重要进展，接受了《国际肝病》的专访。

　　我国乙型肝炎治疗面临三大挑战

　　我国在乙型肝炎的控制方面已取得了巨大的成就，新生儿乙型肝炎疫苗的普遍接种使我国HBsAg阳性率从高流行降低到中高流行，新增患者数量已经很小。但从目前的乙型肝炎治疗情况看，仍存在三大挑战：①HBsAg阳性患者的总数仍然很高，HBsAg阳性率约为5%～6%，据此估算全国有7000万人HBsAg阳性，其中需要治疗的患者约2000万～3000万，提高这一人群的治疗率是目前的最大挑战；②临床用药与指南推荐不一致，由于我国药品价格及医保报销政策的有待完善，临床上的药物选择与国际指南推荐相比存在差异，甚至较我国的指南标准都还有很大差距，一线药物未被真正大量采用，而国际上认为不宜作为优先选择的药物被大量使用；③我国医生培训的规范性还有待进一步提高，存在治疗方案不规范、随意性较大等问题，不利于患者的长期疗效。

　　乙型肝炎治疗目标：多数“最大限度抑制HBV”，少数“临床治愈”

　　目前，国际上并无统一的乙型肝炎“临床治愈”标准，相对比较被认可的标准为HBsAg转阴、且肝功能正常、肝组织及血液也基本正常。真正的彻底治愈应该是肝脏组织中的共价闭合环状DNA（cccDNA）也完全消失，而这一点很难达到。一般而言，HBsAg转阴（如果HBsAb出现更好）基本可认为是获得“临床治愈”。

　　迄今为止，绝大多数慢性乙型肝炎患者的治疗目标仍是达到最大限度的HBV DNA抑制或实现HBeAg血清学转换（就是HBeAb出现）。这样能够在长期用药或不用药的情况下维持较稳定的状态，使疾病得到控制，延缓进展。当患者的HBV DNA已经受到抑制，HBeAg转阴且HBeAb抗体出现、且HBsAg水平较低（1000～1500 IU/mL）时，才有可能通过进一步治疗达到所谓的“临床治愈”，但是这类患者在整个治疗人群中所占的比例是很小的。因此，对于大多数患者而言，治疗的目标仍是控制HBV，延缓疾病进展，从而改善生活质量。换言之，治疗对多数患者是“雪中送炭”，仅对少数患者是“锦上添花”。

　　乙型肝炎治疗终点：尚缺乏有效临界点，长期治疗是基本策略

　　乙型肝炎的治疗终点是一个经久不衰的话题。一方面，多数患者是需要长期治疗的。对于肝硬化患者，目前国内外指南一致认为应该长期治疗，不应停药。因为一旦停药，会出现疾病复发或加剧，可造成严重的临床后果。对于HBeAg阴性的慢性乙性肝炎患者，现有经验及研究都证实停药以后复发率也非常高。因此这两类患者基本上是不主张停药，应该长期甚至终身用药。

　　另一方面，对于HBeAg阳性患者，经过核苷（酸）类似物治疗后，获得长期的HBV DNA转阴、HBeAg血清转换，甚至HBsAg也有不同程度下降，这类患者经过观察和研究后发现，停药以后至少有相当一部分患者的病情可以持续稳定。因此，我们希望能够找到这类人群，使他们能够停药。但困难在于目前还没有发现非常好的临界点。现已知治疗时间越长越好，但仍没有明确的时间界限；已知年龄低的患者停药后不容易复发，而年龄越大越容易复发，但年龄的界值也不容易确定；已知治疗以后HBsAg水平下降到一定程度后停药相对比较安全，但具体的界值也没有很好的确定，这些都是未来需要深入研究的问题。

　　WHO指南与我国指南的理念及目标是一致的

　　WHO的慢性乙型肝炎防治指南考虑了很多资源受限的因素，主要针对发展中国家，如非洲及东南亚的国家。中国的经济发展水平是处在最不发达及最发达国家之间，因此对WHO指南的考量及态度也应该是介于二者之间。例如，指南强烈推荐以替诺福韦酯及恩替卡韦作为治疗首选，且明确反对使用其他药物的治疗，这对于中国而言是一个很先进的理念，所以我国的指南也基本上按照这一原则；另一方面，因为考虑到资源受限的因素，WHO指南对于治疗中的监测及检查都给了最低限度的推荐，如至少1年复查1次，这对于我国患者而言可能标准太低，所以我国指南对于复查的推荐意见已经超过了WHO的最低要求。

　　总体而言，WHO指南与我国指南的理念及目标是一致的，应根据资源情况，部分内容应该积极向WHO指南靠拢，而部分可能已经超过了WHO指南的最低标准，有更好的、更理想的推荐措施。因此，我们不应该片面甚至对立地来看WHO指南与我国的指南，两项指南的精神及理念实际上是一致的。

　　AASLD年会上的病毒性肝炎研究进展

　　在采访最后，贾继东教授为我们介绍了刚刚结束的2015年美国肝病研究协会（AASLD）年会上的主要进展。与其他学术会议一样，AASLD年会上的重要进展也是关于丙型肝炎，由于小分子化合物或称直接抗病毒药物（DAA）的发展使得95%以上的慢性丙型肝炎患者可以得到治愈或长期缓解。在乙型肝炎方面，大家也在进一步探索针对cccDNA、HBsAg表达及HBV入侵肝细胞的药物，从治疗性疫苗及调节免疫等方面做了很多尝试。“虽然这是一个非常吸引人的领域，但是进展还没有预想的那么快，也许还需要5～10年才能获得真正的突破，并应用到临床治疗中。但是我相信，随着丙型肝炎治愈的实现，乙型肝炎的治愈也不仅仅是个梦想，即使是个梦想，有一天也会梦想成真。”