【好文回顾】病毒劫持一个长非编码RNA?

乌龟

近日，国际著名杂志Nature的News and Views栏目报道了上海第二军医大学医学免疫学国家重点实验室王品副教授、浙江大学医学院免疫学研究所博士生徐俊芳和中国工程院院士、中国医学科学院院长曹雪涛等发表于Science上的研究。操纵宿主细胞代谢是病毒复制周期的一个重要的方面，一个细胞的长非蛋白编码RNA的病毒的强占，现在被发现是这一过程关键的一步。今天，我们以杜克大学医学中心Nicholas S. Heaton 和Bryan R. Cullen 的视角来重温这一经典研究。
    病毒大多依赖于它们感染细胞的代谢产物，事实上，有很多病毒活跃地调节细胞的代谢以建立一个最优的复制环境的报告。大多研究已发现这些代谢改变是通过病毒目标于蛋白与蛋白间的相互作用，或目标于病毒衍生的宿主信使RNA及非蛋白编码的microRNA来完成的。一类宿主RNA称为长非编码RNA（IncRNA）也会被靶向来达到一个相似的目标吗？细胞和病毒的IncRNA在感染中的作用已明显地集中于固有免疫反应的调整。现在，王品等揭示了一个不同的机制，病毒通过它占用宿主衍生的IncRNA，即一个病毒复制必须的宿主-细胞代谢通路的激活。
IncRNA在细胞生物学的很多方面有作用。在核中，它们涉及转录的调节和染色体的重装;在细胞质，它们调节microRNA的功能和mRNA的翻译来产生蛋白质。但是，大量IncRNA的功能不确定，所以有许多潜在的作用以待揭示。
为了寻找在病毒感染中起作用的Inc RNA, 王品等执行了一个筛选，在他们抑制了一个IncRNA库在细胞的表达后，决定了抑制水疱性口炎病毒在细胞复制的能力上的每个分子。他们认为当一个IncRNA缺失时，不仅抑制了水疱性口炎病毒的复制，也抑制了无关的单纯性疱疹病毒1和牛痘病毒，这暗示这个分子起着增强许多种病毒复制的作用。进一步，这个IncRNA（被称为 lncRNA-ACOD1是因为它最近的已知宿主基因是ACOD1)是活跃地上调，通过野生型细胞的病毒感染。
为了解IncRNA-ACOD1缺失怎样抑制病毒的复制，王品等首先寻找固有免疫反应的一个可能作用，但没有观察到明确的效果。他们接着分析了缺失IncRNA-ACOD1的细胞的基因表达，且鉴定了许多代谢基因表达上的变化，表明这个IncRNA通过调整宿主的代谢间接地影响了病毒的复制。
王品等接着在细胞中恢复了IncRNA-ACOD1,且分析了与它相关的蛋白质。这显示了IncRNA-ACOD1明确地束缚于宿主的天冬氨酸转氨酶2（GOT2)——一个许多代谢通路涉及的酶，包括三羧酸循环（TCA), 它产生能量且吸收长链脂肪酸（可被用于细胞代谢的燃料）。而后的机制分析显示了lncRNA-ACOD1 不仅束缚于GOT2, 也强烈地加强它的酶活性（图1）。这个活化作用，反过来，对病毒复制所需的代谢产生是关键的。
最终，研究者删除了老鼠的IncRNA-ACOD1。IncRNA-ACOD1的缺失在病毒的复制上有相同的抑制效果。但是令人吃惊的是，考虑到它在关键代谢过程中新发现的作用，IncRNA-ACOD1的缺失没有影响动物的生存能力。因此，研究者总结出IncRNA-ACOD1功能的抑制可能是明确地限制一大类对人有害的病毒的一种方法。
本研究增加了lncRNA调节关键生理学过程的已知机制的名单。大量先前的研究集中于mRNA的作用，即使它们只组成人类基因组的2%。但一些80%的基因组被活跃地转录了，导致其中许多可能有调节功能RNA没有明显的编码潜能。病毒，比起它们的宿主，有极端有限的基因组空间，且目标于一个对许多代谢过程重要的宿主-细胞因素（例如一个关键的宿主IncRNA），将是调节宿主-细胞环境以适应它们自身需要的有效方法。明显地，进一步集中于病毒怎样操纵IncRNA功能的研究，将极大地增加我们对病毒怎样控制它们感染细胞的理解。
尽管王品等的故事很讲究，IncRNA-ACOD1和其它病毒代谢的靶向策略仍存在问题。突出的问题是为何增加的GOT2活性在病毒的复制上有显著的效果，而没有影响宿主细胞的生存能力。研究者发现GOT2的损耗导致了L-天冬氨酸盐和α- 酮戊二酸水平的增加，两者都在宿主细胞的代谢中有重要的作用。估计产生许多病毒子孙的被病毒感染的细胞，将比未感染细胞有更多的能量要求，但是IncRNA-ACOD1对普通宿主-细胞代谢是可有可无的，提出了为何这个分子对宿主是潜在有害的却在进化上保守的问题。
如果考虑到它们要求的代谢中间物和酶，病毒的复制和正常的宿主-细胞生理学有很大不同的观点是正确的，则激发了广泛已存在的抗病毒治疗的发展可能性。更加普遍地是，GOT2由IncRNA-ACOD1调节的发现，不仅强调了由IncRNA调节关键的生理学过程的复杂性，也强调了发生于病毒及其宿主间相互作用的亲密关系。