2018年2月HIV研究亮点进展

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人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。

据WHO统计，2015年全世界约有3670万人HIV携带者，其中大部分都在低中等收入国家。据估计2015年新感染HIV的人数约为210万人。迄今为止已经有3500万人死于HIV感染，其中2015年有110万人。自1987年WHO宣布HIV大流行以来，HIV感染已经导致了3900万人死亡，目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

即将过去的2月份，有哪些重大的HIV研究或发现呢？生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻，供大家阅读。

1.ACS Nano：开发出一种迄今为止最简单最灵敏的HIV侧流免疫测定方法
doi:10.1021/acsnano.7b06229

如今，在一项新的研究中，作为i-sense项目的一部分，来自英国帝国理工学院和伦敦大学学院的研究人员开发出一种新的HIV诊断方法，这种方法是人们负担得起的，能够适用于恶劣的条件，并且是高度灵敏的，从而尽可能早地检测HIV感染。相关研究结果发表在2018年1月23日的ACS Nano期刊上，论文标题为“Platinum Nanocatalyst Amplification: Redefining the Gold Standard for Lateral Flow Immunoassays with Ultrabroad Dynamic Range”。论文通信作者为帝国理工学院的Molly Stevens教授。

图片来自Imperial College London。

这种测试方法检测一种名为p24的蛋白，该蛋白存在于HIV病毒的外表面上，可作为这种病毒感染的生物标志物。通过将一种“放大步骤（amplification stage）”整合到这种标准的侧流免疫测定中，增加p24产生的信号高达100倍，Stevens团队能够以超越目前行业标准测试的灵敏度来检测这种病毒的存在。

具体而言，将血清或血浆样品加入到一个容器中，该容器含有经过抗体修饰的铂核壳纳米催化剂（platinum core–shell nanocatalyst, PtNC），以及经过生物素修饰的骆驼抗体，其中骆驼抗体和PtNC携带的抗体特异性地结合到p24的不同位点上。随后，一种由硝酸纤维素反应膜和吸附垫组成的侧流试纸条通过毛细管作用让这种容器中的样品溶液流向这种试纸条上的携带着链霉亲和素的测试线。当p24存在于样品中时，这种病毒组分就能够与这种抗体- PtNC偶联物和经过生物素修饰的骆驼抗体发生反应，形成一种携带着生物素的复合物，即生物素-骆驼抗体-p24-抗体- PtNC，这种复合物能够被携带着链霉亲和素的测试线捕获。接着加入过氧化氢和一种生色底物（chromogenic substrate），在PtNC的高效催化下，过氧化氢氧化这种生色底物，从而产生一种不可溶的有色产物，这样，就可通过肉眼或手机摄像头加以观察。

2.AIDS：揭示服用多种处方药对上年纪的HIV感染者和未感染者的风险
doi:10.1097/QAD.0000000000001756

在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学的研究人员发现服用五种或更多种处方药会增加感染上HIV的上年纪的成年人和类似的未感染上HIV的上年纪的成年人的住院和死亡风险。这一发现突出了为患有不同医学疾病的患者开具额外药物的潜在风险。相关研究结果于2018年1月23日在线发表在AIDS期刊上，论文标题为“Non antiretroviral polypharmacy and adverse health outcomes among HIV-infected and uninfected individuals”。

利用来自退伍军人老化队列研究（Veterans Aging Cohort Study）的患者数据，论文主要作者Amy Justice博士及其同事们分析了2009年至少接受过一次处方药治疗的HIV阳性患者和未感染患者的治疗结果。鉴于HIV阳性患者必须服用至少三种抗逆转录病毒药物（ARV）来治疗HIV感染，这些研究人员着重关注在非ARV处方药。他们跟踪了这些通常50岁以上的患者平均6年。

这些研究人员发现非ARV复方用药在感染上HIV和未感染上HIV的上年纪的成年人中是较为常见的。最初并不清楚的是患者是否服用了更多的药物，这是因为他们的病情更重，或服用更多药物是否会让他们的病情加重。在调整了患者病情的严重程度之后，这些研究人员发现复方用药仍旧与住院和死亡相关。这些研究人员说，值得注意的是，开的药物越多，对这两组患者的风险越大。

3.mBio：打破认知！HIV关键蛋白竟然可以通过外泌体分泌到细胞外发挥作用！
doi:10.1128/mBio.02344-17

根据北卡罗来纳大学（UNC）莱恩博格综合癌症中心实验室的一项最新研究，HIV也许可以通过将关键蛋白质包装在宿主细胞细胞器中并将之分泌到细胞外来影响HIV不能直接影响的细胞。研究人员在《mBio》上报道了这项研究，该研究发现HIV可以使用外泌体将病毒蛋白Nef分泌到细胞外。考虑到这个蛋白被分泌到细胞外一定有其作用，研究人员正在计划进一步研究这个蛋白在感染免疫细胞之外的作用。

HIV可以通过感染T细胞或者巨噬细胞攻击人体免疫系统。尽管已经发现其他蛋白参与这个过程，但是研究人员解释说Nef在防止相同白细胞被两种不同的HIV再次感染过程中发挥重要作用，同时在防止该病毒被免疫系统识别过程中发挥作用。

研究还发现这个蛋白在AIDS进展过程中扮演角色，AIDS即HIV感染晚期，此时机体免疫系统被摧毁，各种疾病发病率都升高。研究人员相信外泌体运输Nef可能是病毒加快AIDS进展的机制之一。

4.PNAS：大数据方法研究HIV包膜蛋白蓝图 有望开发新型HIV疫苗
doi:10.1073/pnas.1717765115

一种理想的疫苗能够产生广泛中和性抗体来靶向作用HIV的突起蛋白，该部位的突变会明显减弱病毒的适应性或者病毒的再生和复制能力，这或许就需要疗法HIV的适应性蓝图，为了完成这一目标，来自香港科技大学和MIT的科学家们就通过研究开发出了一种计算方法，该方法能够评估HIV gp160蛋白的“适应性图像”，gp160是包含HIV突起蛋白的多聚蛋白，随后研究人员通过多种实验性测量进行对比就能证实他们所推荐的图像结构了。

图片来源：www.healthline.com

相关研究刊登于国际杂志PNAS上。研究者Raymond Louie表示，如果没有大数据机器学习方法，我们或许就无法简单做出这些预测，而我们所需要估计的参数数量或许接近440万。文章中，研究人员通过对1918名HIV感染个体进行研究，获得的数据包括815个残基和20，043个序列。

研究者Matthew McKay说道，这种计算方法能够给我们快速且准确的结果，相关研究结果也能帮助生物学家提出新的免疫原和疫苗接种策略，来迫使病毒变异为不适应的状态以逃避免疫反应，这可能就会阻止或抑制病毒的感染。当研究人员所开发的方法能解决HIV gp160蛋白带来的特殊挑战时，利用相同的方法或许无法获取其它HIV蛋白的适应性图像信息，而这项研究中，研究者所开发的新技术或许是通用的，其同样适用于一些高维最大熵的推理问题。

5.Cell Rep：艾滋病治疗新突破，新型基因组平台建立全新HIV目标
doi:10.1016/j.celrep.2018.01.091

来自斯坦福大学的研究人员开发了首次高通量、基于基因组的成像方法来研究蛋白质的稳定性。该方法已被用于鉴定HIV降解以增强其感染过程的几种未知的人类蛋白质。该平台被称为全球阵列蛋白稳定性分析(GAPSA)，能够识别驱动细胞中蛋白质的破坏的电路，并且具有广泛的应用，以鉴定用于诸如阿尔茨海默病、癌症、自身免疫性疾病和感染性疾病的全新治疗目标。这项研究发表在Cell Reports期刊中。

研究人员表示：“我们已经使用GAPSA来发现HIV-1辅助蛋白Vpu靶向的宿主蛋白，这是病毒复制的关键，我们选择VPU作为测试用例，因为尽管已知一些VPU目标，但我们怀疑有更多的VPU目标。事实上，GAPSA能够确定几种具有抗病毒活性的宿主蛋白，这些蛋白没有与HIV相关报道。”

“在这项研究中，我们筛选了一组433个干扰素刺激基因（ISG），针对感染，针对VPU激活的基因，建立更全面的HIV细胞目标列表。鉴定VPU靶蛋白可为寻找阻断相互作用、潜在地保留宿主抗病毒蛋白和限制HIV感染的新药物创造机会。重要的是，该系统同样适用于其它逃避免疫系统的传染病，如埃博拉、流感等。”

6.Circulation：心血管风险预测功能在HIV感染患者中是否适用？
doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028975

艾滋病毒感染者的心血管疾病（CVD）风险升高，既有传统风险因素，也有非传统风险因素。目前已经建立的艾滋病毒相关CVD风险预测功能的准确性尚不确定。

近期，一项发表在杂志Circulation上的研究旨在评估三个已建立的心血管疾病风险预测功能在艾滋病毒感染男性患者的纵向队列中的表现。

研究者们将Framingham心脏研究（Framingham）的冠心病（Framingham CHD），动脉粥样硬化CVD（Framingham ASCVD）和美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC / AHA ASCVD）功能应用于艾滋病毒伙伴队列。在1/1/2006和12/31/2008之间计算风险评分。结果包括Framingham CHD功能的CHD（心肌梗塞[MI]或冠状动脉死亡）和Framingham ASCVD和ACC/AHA ASCVD功能的ASCVD（MI，卒中或冠状动脉死亡）。使用Cox回归系数，辨别和校准的对比，调查了应用HIV队列时各项CVD风险预测的准确性。

此项研究结果显示：艾滋病毒队列由1280名男性组成，随访时间平均为4.4年。有80例（6.3％）ASCVD事件; 5年发病率为16.7/1000人年。低c统计显示分辨力中等至差（Framingham CHD为0.68，ACC/AHA为0.65，Framingham ASCVD为0.67）。

7.JIAS：美国公布艾滋病患者的死亡原因，除了HIV，还有27种，太可怕了！
doi:10.1002/jia2.25031

感染艾滋病毒的人群发生某些癌症和机会性感染被称为艾滋病定义事件或ADES。根据疾病控制和预防中心的数据，共有27个ADES，从肺炎到结核病，到子宫颈癌等等。当死亡归因于艾滋病时，通常涉及一种或多种公认的ADES。

最近在《国际艾滋病学会杂志》上发表的一项研究中，研究人员重点关注相对高收入国家的抗逆转录病毒治疗的人群中所有非艾滋病死亡原因。他们专门研究从开始艾滋病毒药物治疗以来，已经存活下来的病人的死亡率。研究小组审查了124587例抗逆转录病毒患者的记录，中位随访时间为5.2年。总的死亡率为9%。在所有死亡中，36%为非艾滋病死亡，24%为艾滋病死亡，其余为佚失。

在调整对医学和人口统计学协变量的分析后，作者发现，存活下来的艾滋病患者与121%的非艾滋病死亡风险相关。这些发现强调了未来研究的必要性，以阐明这种关联的潜在机制，包括慢性炎症和由于ADES引起的免疫激活。

他们集中在3起代表极端严重程度的事件：肺结核是轻度的ADE，与68%的非艾滋病死亡风险相关；卡氏肺孢子虫肺炎（PJP）也是轻度的，与121%的非艾滋病死亡风险相关；非霍奇金淋巴瘤是严重的，与195%的非艾滋病死亡风险相关。在这三个ADES中，仅肺结核与较高的心血管死亡率相关。除此之外，非艾滋病死亡的最常见原因包括17%的癌症、16%的意外，自杀，药物过量、16%的心血管疾病、15%的非艾滋病感染和13%的肝病。

8.Nat Commun：长效抗HIV药可抑制病毒至少四周
doi:10.1038/s41467-018-02885-x

据英国《自然·通讯》杂志7日发表的一项医学最新研究，美国科学家在小鼠实验中展示了一种长效、可注射的抗人类免疫缺陷病毒（HIV，即艾滋病病毒）药物。其一剂注射中包含的药物浓度，足以抑制HIV在小鼠血液及组织中复制至少一个月。

此次，美国内布拉斯加大学医学中心科学家霍华德·根德尔曼及其同事，对一种名为度鲁特韦的抗逆转录病毒药物做了化学结构修饰。该药是美国食品和药物管理局（FDA）批准的第三个HIV整合酶抑制剂，其通过阻断整合酶，可以预防HIV增殖，并可以减少体内HIV的数量。研究人员在度鲁特韦上添加一个长碳链，并将前体药物（一种不活泼化合物，通过新陈代谢可产生一种活性药物）装入一个聚合物。在小鼠实验中，最后配成的药物表现出高抗逆转录病毒活性超过4周。

虽然一些长效、可注射的抗HIV疗法仍在临床试验中，但是许多病人已经开始使用度鲁特韦了。而此次的最新药方，能更好地使药物渗入成为病毒储主的细胞和组织。

9.艾滋病新药问世：FDA批准Biktarvy用于治疗HIV感染

近日，FDA批准Biktarvy用于治疗HIV感染。Biktarvy是治疗HIV-1感染的完整方案，其在没有抗逆转录病毒治疗史的成人中治疗HIV-1感染，或者在稳定的抗逆转录病毒治疗方案中取代目前的抗逆转录病毒疗法至少3个月，没有治疗失败史，并且没有已知的与BikTarvy的个体成分的抗性相关的替代。

对于估计肌酐清除率大于或等于30mL/min的患者，不需要BikTarvy的剂量调整。Biktarvy不要求对HLA-B5701进行检测，无进食要求，无基线病毒载量或CD4计数限制。

根据Biktarvy的处方信息，在使用biktarvy开始治疗之前或开始治疗时，医疗保健提供者应测试乙型肝炎病毒（HBV）感染和肾功能，并在治疗期间监测肾功能是否在临床上适当。BikTarvy在其产品标签中有关于乙型肝炎后急性加重风险的盒装警告。有关重要安全性信息包括：“在临床试验48周内，没有服用Bicte重力仪加FTC/TAF方案的患者出现了治疗后阻力，在接受治疗的人和病毒学上被抑制的患者中都观察到了结果，并且选择了切换方案。”

此外，临床数据显示，方案的抗病毒功效、耐受性特征和有限的药物相互作用为感染HIV的人群提供了有效的新治疗方案。4项正在进行的3期研究的数据支持BIKTAVY的批准：研究1489和1493治疗初治HIV-1感染成人，研究1844和1878病毒学抑制的成人。这些试验由2，415名参与者组成，包括各种各样的成年年龄群体和种族。在所有4项研究中，biktarvy在48周达到了其非劣效性的主要目标。在48周内，4项研究中的任何参与者均未出现具有治疗后出现的病毒学阻力，没有患者因肾脏不良事件而中止BikTarvy，没有发生近端肾小管疾病或FANCOCONI综合征的病例。在服药患者中，最常见的不良反应是腹泻、恶心和头痛。

10.PLoS Med: Fc修饰的HIV-1人单克隆抗体-VRC01LS的安全性和药代动力学研究
doi:10.1371/journal.pmed.1002493

背景：VRC01是人类体内一种针对HIV-1包膜糖蛋白（Env）的CD4结合位点的单克隆抗体（bnMAb），目前本研究验证了IIb期成人HIV-1预防效果。 而VRC01LS是VRC01的修改版本，其方法是通过增加对新生儿Fc受体的结合亲和力来延长血清半衰期。

方法：本项目的第一阶段由美国国立卫生研究院（NIH）临床中心（Bethesda，MD）的疫苗研究中心（VRC）进行，采用VRC01LS剂量递增法在艾滋病病毒阴性健康成年人中进行试验。接受试验的志愿者共37名，年龄范围是21-50岁；其中有51％是男性，49％是女性。研究的主要结局是观测VRC01LS输注剂量分别为5，20，40mg/Kg的安全性和有效性。次要观测结局是药物在人体中的药代动力学研究。一次静脉注射给药20mg / kg或40mg / kg后12周的平均血清浓度分别为180±43μg/ mL（n = 7）和326±35μg/ mL（n = 5） 。一次静脉给药和皮下给药5mg / kg后12周的平均血清浓度分别为40±3μg/ mL（n = 2）和25±5μg/ mL（n = 9）。在5-40mg / kg IV剂量范围（n = 16）中，清除率为36±8mL / d，消除半衰期为71±18天。

结论：当静脉内或皮下注射时， VRC01LS是安全且耐受性良好的。与未进行修饰的VRC01的数据相比，半衰期是其4倍。清除率的减慢和半衰期的延长可以使得以较低频率和较低剂量给药达到治疗水平成为可能。这将潜在地降低制造成本并提高使用被动施用的单克隆抗体（mAbs）预防HIV-1感染的实用性。