[转移贴]SCIENCE：“万能”流感疫苗研究获进展

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503814发表于 2012-8-14

由斯克里普斯研究所和荷兰Crucell疫苗研究所的科学家们领导的一个研究小组发现了三种可保护小鼠抵御2种主要的乙型流感病毒株的人类抗体。过去该研究小组曾报告发现了对抗甲型流感病毒株的广谱中和抗体。

研究人员在8月9日的《科学》（Science）杂志上报道了这些分离的新型广谱中和抗体，该研究发现为研究人员开发出一种以抗体为基础的通用流感治疗在疾病暴发时用于治疗严重感染或保护医护人员铺平了道路。重要的是，这些抗体有可能为设计出一种活性万能流感疫苗提供了一些关键的线索。

“开发一种真正的万能流感疫苗或治疗，其需要既能抵抗甲型病毒也能抵御乙型病毒，在这篇报告中我们现在获得了能够对抗两种流感病毒株的广谱中和抗体，”斯克里普斯研究所结构生物学Hansen教授Ian A. Wilson说。
  
新发现的其中一个抗体将会获得流感研究人员的特别兴趣，因为它似乎基本上抵御了所有的甲型和乙型流感病毒株。“这是我们所知道的世界中唯一被发现能做到这一点的，”Wilson.说。

寻找缺失的部分

乙型流感病毒被认为相较于甲型流感病毒不那么危险，由于它们突变形成致命流行病毒株的能力较弱因此研究并不是很深入。然而，乙型流感病毒却在人类每年的流感疾病负担中占据了很大的部分。

为了找到对抗乙型流感病毒的广谱保护性抗体，Crucell疫苗研究所的研究小组从志愿者的免疫细胞中采集了大量的流感抗体。这些志愿者之前已被给予一种季节性流感疫苗。研究人员随后筛查了收集物以寻找可以结合各种乙型流感病毒株的抗体。

他们以这种方式发现了三种抗体CR8033、 CR8071和CR9114，可保护小鼠抵御正常致死剂量的两种主要乙型流感病毒株。CR9114还可以保护小鼠抵御甲型流感病毒，包括2009年大流行时导致1.7万人死亡的H1N1亚型。这些抗体可以抵御各种流感病毒株表明它们在功能上标记了病毒重要的位点或“表位”。

利用电子显微镜和X射线晶体学技术，斯克里普斯研究所的Wilson研究小组确定了新发现抗体的结合位点。他们发现CR8033结合到了血凝素蛋白“头部”高度保守的表位。血凝素蛋白是嵌在流感病毒外壳上的一种结构，可使病毒附着到脆弱细胞上。CR8071结合了血凝素头部的基底。大部分结合血凝素头部中和流感的抗体都是通过阻断病毒附着到宿主细胞上来发挥功能。

“这两种抗体的独特之处在于它们主要是通过阻止病毒颗粒离开感染细胞而发挥中和流感病毒的功能。”文章的主要作者、Wilson实验室副研究员Nick Laursen说。

病毒上的一个薄弱点

抗体CR9114被证明是结合到了血凝素茎部的一个位点。“它阻止了血凝素蛋白发生病毒融合宿主细胞外膜所需的形状改变。这似乎是病毒的一个真实的薄弱点，因为这一表位在甲型流感亚型和乙型流感中均高度保守。”

Wilson指出2009年他的实验室发表一项研究确定了另一个Crucell抗体的结构，该抗体基本上是通过结合血凝素茎部相同的位点来广泛中和甲型流感的，但是其方式有一些微妙的不同，它不能控制乙型流感。“对那种抗体的结合域做一些调整，我们或许能够获得像CR9114一样的广泛效应。”Wilson说。

CR9114结合的病毒表位现在被研究人员广泛地开展研究，将其作为了疫苗和治疗的一个靶点，它是目前唯一被发现在甲型流感和乙型流感病毒上广泛易于中和的靶点。

值得注意的是，CR9114在最初的实验室培养皿测试即微量中和法分析中对抵御乙型病毒表现不佳。然而在小鼠中更为真实的条件下CR9114却显然是有效的，甚至是在低剂量时。这是因为它攻击的是流感病毒血凝素的茎部而非头部，CR9114在广泛采用的测试血细胞凝集素抑制分析中也没有显示效应。

“随着我们朝着万能流感疫苗的设计前进，我们需要找到更多包括广泛的分析来筛查诸如CR9114这样的抗体，它有可能高度有效，但其具有的新型中和机制用当前在流感疫苗开发中采用的方法却不能检测出来。”Goudsmit说。

本帖隐藏的内容需要回复才可以浏览Published Online August 9 2012
Science DOI: 10.1126/science.1222908

Highly Conserved Protective Epitopes on Influenza B Viruses

Cyrille Dreyfus1,*, Nick S. Laursen1,2,*, Ted Kwaks3, David Zuijdgeest3, Reza Khayat1, Damian C. Ekiert1,†, Jeong Hyun Lee1, Zoltan Metlagel1,‡, Miriam V. Bujny3, Mandy Jongeneelen3, Remko van der Vlugt3, Mohammed Lamrani3, Hans J. W. M. Korse3, Eric Geelen3, Özcan Sahin3, Martijn Sieuwerts3, Just P. J. Brakenhoff3, Ronald Vogels3, Olive T. W. Li4, Leo L. M. Poon4, Malik Peiris4, Wouter Koudstaal3, Andrew B. Ward1, Ian A. Wilson1,5,§, Jaap Goudsmit3,§, Robert H. E. Friesen3

［Abstract］Identification of broadly neutralizing antibodies against influenza A viruses has raised hopes for the development of monoclonal antibody–based immunotherapy and “universal” vaccines for influenza. However, a significant part of the annual flu burden is caused by two cocirculating, antigenically distinct lineages of influenza B viruses. Here, we report human monoclonal antibodies, CR8033, CR8071, and CR9114, that protect mice against lethal challenge from both lineages. Antibodies CR8033 and CR8071 recognize distinct conserved epitopes in the head region of the influenza B hemagglutinin (HA), whereas CR9114 binds a conserved epitope in the HA stem and protects against lethal challenge with influenza A and B viruses. These antibodies may inform on development of monoclonal antibody–based treatments and a universal flu vaccine for all influenza A and B viruses.

http://www.sciencemag.org/conten ... /08/science.1222908