“超级抗体”是为量的提升，而非质的飞跃，以此开发艾..

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邵一鸣：“超级抗体”是为量的提升，而非质的飞跃，以此开发艾滋病疫苗仍有难度！
原帖由论坛会员Rojjer发表于 2010-7-16 10:47 |
国国研究人员7月8日公布研究成果称，他们发现两种能“绑定”并中和90%以上艾滋病病毒变异毒株的抗体。他们希望能利用这项成果开发出艾滋病疫苗。该研究成果7月9日被刊登在《科学》杂志上。近几天有不少媒体以这样的标题表达了人类对艾滋病疫苗研究的期待——《首个艾滋病疫苗有望问世》。这源于9日出版的美国《科学》杂志发表的一项研究成果。

发现：一名艾滋病病毒感染者血液的B细胞生产了两种特殊抗体

以美国国家变态反应与传染病研究所为首的科研团队利用自己研发的新型设备发现，一名艾滋病病毒感染者血液的B细胞生产了两种特殊抗体VRC01和 VRC02。在抗体“绑定”并中和艾滋病病毒的过程中，研究人员设法对抗体进行成像分析，结果发现了它们的作用机制，如其中名为VRC01的抗体能够模仿人体的CD4免疫细胞，“绑定”艾滋病病毒的gp120壳膜蛋白，而后者在艾滋病病毒入侵人体的机制中发挥着非常重要的作用。

领导这项研究的美国国家变态反应与传染病研究所所长安东尼·福奇发表声明说，发现这些具有广谱中和能力的抗体以及解释它们如何发挥作用，是寻找艾滋病疫苗过程中“令人激动的进展”。

中国疾病预防控制中心艾滋病首席专家邵一鸣在高度肯定这项发现重要性的同时，对国外媒体宣称艾滋病疫苗指日可待的说法提出质疑，认为这是一种误读。

　1.Rational Design of Envelope Surface Identifies Broadly Neutralizing Human Monoclonal Antibodies to HIV-1 Published online July 8 2010; 10.1126/science.1187659 (Science Express Reports)
http://www.sciencemag.org/cgi/content/abstract/science.1187659
    全文链接：http://www.natap.org/2010/HIV/science2.pdf

　　2.Structural Basis for Broad and Potent Neutralization of HIV-1 by Antibody VRC01 Published online July 8 2010; 10.1126/science.1192819 (Science Express Research Articles)
http://www.sciencemag.org/cgi/content/abstract/science.1192819

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解读：发现抗体并不罕见

“人体内出现能抑制几个艾滋病病毒菌株的抗体并不罕见。”邵一鸣告诉记者，人体免疫系统在抗原等外来异物入侵时会作出反应，产生相应抗体。

十几年前就有研究发现，有些人染上艾滋病病毒后体内能产生强大的免疫系统蛋白，这种抗体能帮助他们延长生命，原因是这种抗体能中和艾滋病病毒。通俗地讲，就是抗体不仅可以与病毒抗原附着，而且能攻击病毒。

他分析，此次研究之所以引人关注，媒体也将VRC01和VRC02这两种抗体称为超级抗体，是因为美国科学家发现的上述两种抗体能有效阻止90%以上已知的艾滋病病毒菌株侵袭人体细胞，而之前所发现的抗体中和范围并没有这么大。


技术进步加快了艾滋病病毒研究

事实上，每次艾滋病病毒抗体的消息总能让人兴奋，并留下无限想象空间。

十几年前，奥地利研究人员曾成功从人体中分离出一种名为“2G12”的抗体，它对艾滋病病毒具有很强的中和作用。“2G12”只在极少数人体内存在，这些人即使感染了艾滋病病毒也不会发病。

2008年，一个多国科学家和研究所联合组成的团队声称，他们找到了艾滋病的“命门”：两种之前从未发现过的新抗体，新抗体对HIV病毒有广泛的克制作用，能够攻击多种HIV病毒毒株的薄弱环节。在当年9月发表的美国《科学》杂志上，新抗体被媒体称为艾滋病的“阿基琉斯之踵”，意为“致命点”。

过去，可能三四年才能找到一个艾滋病病毒抗体，其中一个重要原因在于，艾滋病病毒侵入人体后表面很大一部分会被糖类包裹，这些糖类由人体细胞产生，通常会被抗体当作“自家人”。艾滋病病毒往往因此逃脱人体免疫系统的攻击。

“如今一年能找到几十个这样的抗体。”邵一鸣分析，出现上述现象，与细胞分离技术、基因工程抗体技术、细胞工程技术等技术手段的推进密不可分。


挑战：艾滋病病毒的高度变异性给疫苗研制带来重重困难

虽然这种抗体被人们寄予厚望，但严格说起来，新抗体本身与艾滋病疫苗研究关联性并不大。

邵一鸣打了个形象的比方：抗体主要解决的是输血问题，找到一个好抗体，相当于给艾滋病病毒感染者找到了一份很好的血源。但如果感染者自身不具备造血功能，下一次需要输血时，还要再去找别的血源，显然，这并非长久之计。因为谁也无法判断下一次感染是在3天后还是300天后，当时是否能找到合适的血源。

疫苗则不一样，它相当于造血，要让疫苗接种人群自身产生对抗病毒的能力。这样病毒来袭时，不会被感染。

但大家现在都知道，在距离首次发现艾滋病病毒20多年后，包括我国在内，全球已有100多种艾滋病候选疫苗曾经或正在进入临床阶段，但至今人们没有看到任何产品。一个重要原因是，艾滋病病毒的高度变异性给疫苗研制带来重重困难。

只为艾滋病疫苗研究增加了一种途径

艾滋病病毒是靠感染人体并在体内大量复制而繁衍生存的。病毒在自我复制过程中，不是100%精确，导致所复制的病毒在基因和蛋白序列方面与最初的病毒不同。一个候选疫苗从开始研究到开始大规模临床试验往往需要几年的时间，而此时疫苗的效力也许已经和艾滋病病毒在基因的蛋白序列上不相匹配了。

艾滋病病毒不仅仅在不同地区、不同个体之间大相径庭，而且在同一个体内也具有多样性。这就使免疫系统很难对机体内所有的艾滋病病毒产生有效的免疫反应。虽然免疫反应可能对一些病毒有效，但仍有许多其他病毒可以“逃逸”免疫反应的识别和抑制。感染者体内病毒也可能因变异而产生对抗病毒药物的耐药性。科学家现在并不清楚艾滋病疫苗是否对感染者体内不同的病毒都具有保护作用，如何研制广谱艾滋病疫苗是科学界面临的最大挑战。

邵一鸣解释说，传统的艾滋病疫苗研制是经验研究路线，由抗原(A)经过反复实验，最终实现能诱导有效免疫反应，如中和抗体(Z)的目标。在如今的艾滋病疫苗开始尝试反向疫苗研究路线，即从寻找中和抗体Z入手，反过来寻找能产生抗体的疫苗抗原A。

“从找到能中和30%病毒的抗体到能中和90%病毒的抗体，这是量的提升，不是质的飞跃。”邵一鸣态度审慎。


关键：通过抗体找抗原是关键

找到了比较好的抗体，是否意味着生产艾滋病疫苗指日可待呢？

这样一条消息也许可以做一些注解。早些年，美国、英国和奥地利等国科学家曾利用X射线衍射分析搞清了“2G12”抗体的结构，并曾设想，如果能以 “2G12”抗体的独特结构为模板而设计出抗原，那么该抗原将有可能刺激人体免疫系统产生“2G12”或类似的艾滋病病毒“中和抗体”。在这种抗原的基础上也许最终可以开发出艾滋病疫苗。遗憾的是，这些努力，至今尚没有明显进展。

邵一鸣解释，反向疫苗学的技术路线目前只走通了半步，即科学家可以通过有效抗体的晶体结构，寻找到能够与之很好结合的抗原。但把抗原打入动物或人体内，却无法诱导免疫系统产生相应抗体。“最后的半步是最困难的。”邵一鸣说，这牵涉到许多还未深刻了解的免疫学问题，如不久前大家误认为抗原性就等于免疫原性，其实艾滋病疫苗研究发现二者是两回事，需要许多艰苦探索才可能取得成功。

连线作者：杨志勇(美国国家变态反应与传染病研究所疫苗研究中心资深科学家、论文第二作者)

为艾滋病疫苗研究打基础

杨志勇在接受本报记者邮件采访时认为，这项发现最核心的意义在于，两种超级抗体的克隆，阐明了具有广谱和强中和能力的抗HIV的中和性抗体是可以在HIV自然感染中形成的。这两类抗体的识别位点为HIV疫苗的研究提供了两个有效的方向(靶位)。这些信息大大提高了对HIV疫苗研究的可行性，为HIV疫苗的研究打下了坚实的基础。

此外，这两个抗体的克隆方法代表了一个最新的研究手段。利用蛋白结构的知识来设计具有特殊性质的诱饵来筛选HIV阳性血清中中和抗体的性质；并进一步利用这个诱饵，结合流式仪和单细胞PCR技术，从2500万个细胞中分离3个表达这些抗体的B细胞，克隆到它们的基因，充分体现了高技术的重要性，而这些强中和能力抗体为艾滋病的预防和治疗提供了新的方法和手段。

值得关注的是，这项研究的一线研究团队以中国学者为主(其中两名为邵一鸣的学生。)（生物谷Bioon.net）