WHO：2015-2016年冬季北半球推荐的流感疫苗

rentianyixu

    为应对2015-2016年冬季北半球流感病毒的流行，WHO基于当前流感的流行病学、病毒的特性和候选疫苗的适用性，推荐了适用的疫苗组成。专家认为，尽管病毒预测和疫苗推荐存在风险，但它仍可造福大量的感染人群。随着各方面的进步，我们将会对新出现的病毒更快地做出反应。
1 GISRS和WHO推荐的流感季节流感疫苗
       GISRS是由世界卫生组织协调的全球性公共卫生实验室网络，目前包括112个世卫组织成员国的142个国家流感中心（NIC），以及6个 WHO流感合作中心（CC），4个 WHO核心管理实验室（ERL）和13个WHO H5病毒标准品实验室。
       这个网络进行大量的公共卫生活动，包括公共卫生关注的流感病毒的预警和评估，如具有大流行潜力的病毒。NIC收集和测试患者的临床标本,将代表性的流感病毒分享给CC进行详细的分析并对疫苗组成作出建议。该网络为各国提供指导,并为培训、疫情应对、诊断测试的开发、抗病毒药物的耐药性检测和重要发现的科学解读提供支持。
       由于流感病毒会不断进化，流感疫苗必须不同于其他疫苗地进行持续的更新换代。WHO的建议则为各国公共卫生机构和疫苗生产商研制开发用于应对下一流感季节的疫苗提供了指导。
       世界卫生组织（WHO）在每年的2月和9月召开技术咨询会，分别为南半球和北半球的流感季节推荐哪些病毒需要开发流感疫苗。今年2月，该建议涉及到应对2015-2016年北半球即将到来流感季节的流感疫苗。2015年另一场咨询会将在9月召开，确定将用于2016年南半球流感季节的疫苗。对于赤道地区的国家，执政当局将会根据流行病学方面的考虑来决策该国适用于2月还是9月的推荐结论。
       在刚刚结束的2月份咨询会议中，WHO与其全球流感监测和响应系统（GISRS）中相关的WHO疫苗合作中心和核心管理实验室进行技术咨询，总结了当下季节性流感的现状，并对2015- 2016年适用于北半球的流感疫苗组成作出了推荐。要确定2015-16年推荐用于北半球的疫苗株，需要流感病毒的诸多信息和因素，包括GISRS的监测数据、病毒的基因学特征、病毒的抗原特性、对抗病毒药物的耐药性，以及疫苗的效力。
包括NIC、WHO CC、WHO ERL和WHO H5病毒标准品实验室在内的GISRS网络的监测数据：
        这些指定实验室的检测可以确定全球流行和主要的流感病毒。这些病毒学资料辅以流行病学和临床发现，有助于疫苗株的选择过程。
病毒的遗传特性：
       GISRS实验室进行测试，在流行性季节和人畜共患流感病毒之中进行比对，以确定流感病毒彼此之间以及与当前疫苗株之间的相关性，分析它们是如何演化的，并研究基因改变将会如何影响一种已有疫苗的预防作用。
病毒抗原特性：
       GISRS实验室，特别是世WHO CC，还进行测试以评价由流感病毒表面的蛋白质所引发的抗体或免疫应答。
抗病毒药物的耐药性：
       GISRS实验室对流感病毒进行测试，以确定他们是否对治疗流感病毒感染的抗病毒药物，如奥塞米韦、扎那米韦、帕拉米韦和拉尼米韦具有耐药性。
疫苗的有效性：
       季节性流感疫苗的有效性是这种疫苗在某个流感季节的总体人群中多大程度上阻止流感病毒感染的量度。疫苗效力高表示接种这种季节性流感疫苗的个体不太可能受到感染。反之则表示该季节性流感疫苗能防止接种人群感染的可能性比较低，而流感病毒与现有疫苗株在基因学上的差异，正是导致较低疫苗效力的重要原因。但即使疫苗的效力较低，仍有相当数量的人群可以避免流感相关的疾病。季节性流感疫苗总能对某些病毒提供预防作用，并且在减少某些高风险人群（如老年人、孕妇和小孩）严重感染方面承担重要角色，因此WHO认为，即使季节性流感疫苗与主要流行的流感病毒并不相近，也推荐人们进行接种。当然另一方面，即使接种了流感疫苗，仍有可能感染流感。这是由于，从人群和疫苗本身来看，不同个体对病毒的易感性和疫苗的应答性存在差异，并且某些人群暴露的病毒可能不在接种疫苗的保护作用之内（即接种疫苗的效力对他们来说比较低）。另一方面，疫苗在人体内产生对抗感染的抗体大约需要2周，而在接种前后的较近时间内，你就有可能已经暴露于流感病毒之下。此外，呼吸道病原体也能引起“流感样”症状，尽管它们实际上与流感病毒毫不相关，也不可能通过接种疫苗得到预防。这样，如果你实际上感染的是这些病原体，而没有经过诊断，那就有可能误以为疫苗没对流感病毒起作用。
潜在候选疫苗的可持续供应性：
       全球生产的疫苗绝大多数使用基于鸡胚的制造工艺。通常需要6-8个月以产生可用于北半球流感季节的亿万支疫苗。因此，选择潜在候选疫苗时还应考虑到，生产商是否有足够的培养于鸡胚的病毒株或病毒重配株，只有工艺规模得到保证，才能生产出大量的疫苗。
WHO作出流感疫苗的推荐之后，生产商开发出合适的候选疫苗株，并向当地的药监部门递交申请。国家或地区的这些监管部门将对当地使用疫苗的组成和配方进行批准。世卫组织会发表和更新候选疫苗株的清单以供生产商和监管机构参考。
2 2014年9月 - 2015年1月季节性流感的活动性、病毒特性和对药物的抗性
流感的活动性
       2014年9月至2015年1月期间，非洲、美洲、亚洲、欧洲和大洋洲报道了流感活动性。此次流感活动既有分散性又有普遍性，主要与甲型（H1N1）pdm09、甲型（H3N2）和乙型流感病毒的流行相关。
从全球来看，流感活动性本一直维持在较低水平，直至11月末～12月初，一些国家的流感活动性开始增强。在北半球，11月份流感活动总体上呈离散式或区域式分布，只有美国报道了广泛的活动性；12月和1月，活动性开始增强。在南半球，活动性从9月至1月持续减弱，只有澳大利亚在9月份报告了广泛的活动性，并在10月初报告了区域活动性。
       甲型（H5N1）、甲型（H5N6）、甲型（H7N9）、甲型（H9N2）、甲型（H1N1）v和甲型（H3N2）v病毒会造成人畜共患的流感感染。2014年9月24日至2015年2月23日，中国报道了2例甲型（H5N6）病毒感染，中国和埃及分别报道了1例和109例确认的人类甲型（H5N1）感染。这两个国家的家禽中存在高致病性的甲型（H5）禽流感病毒。自2003年12月以来，16个国家中共确认777例该类型病毒的感染，其中428例死亡。到目前为止，未发现人类间持续传播的证据。
       在此期间另有148例甲型（H7N9）禽流感病毒人类感染的报告。几乎所有病例均发生在中国，只有2例从中国返回加拿大的病例是在加拿大发现的。自2013年2月，共报告了602例感染，227例死亡。
       此期间还报告了3例甲型（H9N2）病毒人类感染，2例发生在中国，1例在埃及。这3例感染的病症都较轻。此外，美国报告了甲型（H1N1）v和甲型（H3N2）v感染各1例。
近期季节性流感病毒的抗原性和遗传特性
       找出近期流行的流感病毒后，必须用生物化学和基因学手段分析它们的抗原性，以制造出“匹配”的疫苗。研究发现，2014年9月至2015年1月收集到的甲型（H1N1）pdm09病毒与疫苗株A/California/7/2009相近，而大部分甲型（H3N2）病毒能通过A/Switzerland/9715293/2013(3C.3a)病毒和代表性3C.2a病毒免疫产生的抗血清得到抑制。乙型流感病毒存在共流行的B/Victoria/2/87和B/Yamagata/16/88两种病毒，但其中占主导地位的B/Yamagata/16/88系病毒对B/Phuket/3073/2013病毒免疫产生的抗血清应答良好。
抗流感病毒药物的耐药性
       神经氨酸酶抑制剂:研究发现，除了2株病毒以外，所有甲型（H1N1）pdm09病毒对神经氨酸酶抑制剂都是敏感的。这2株病毒分别来自澳大利亚和美国，奥司他韦和帕拉米韦对它们的抑制作用有所下降，即产生了药物抗性，但它们仍对扎那米韦和拉尼米韦敏感。对这2株病毒抑制作用的降低，是由于在它们的神经氨酸酶中，氨基酸275（H275Y）上一个组氨酸被酪氨酸替换了。
       绝大多数受试的流感A（H3N2）病毒对神经氨酸酶抑制剂敏感。三株来自中国的病毒表现出对扎那米韦敏感性的降低，但仍对奥司他韦敏感。来自澳大利亚的一株病毒对扎那米韦呈现出降低的抑制作用，但仍对奥司他韦、帕拉米韦和拉尼米韦敏感。这四株病毒的神经氨酸酶发生了一个Q136K替换。来自美国的一株病毒对奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦和拉尼米韦呈现出降低的抑制作用。这株病毒的神经氨酸酶发生了一个N142S替换。
       除了4株病毒外，所有受试的乙型流感病毒都对神经氨酸酶抑制剂敏感。中国的三株B/Yamagata乙型流感病毒对奥塞米韦和扎那米韦显示出降低的抑制作用，并在神经氨酸中发生了一个D197N替换。来自新加坡的一株B/Victoria病毒对帕拉米韦表现出降低的抑制作用，但仍对奥司他韦、扎那米韦和拉尼米韦敏感。这株病毒的神经氨酸酶发生了一个N151T替换。
       M2抑制剂:对甲型（H1N1）pdm09和甲型（H3N2）病毒的基因测序发现，这些病毒都对M2抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺具有抗性。
       此外，还使用灭活的流感病毒疫苗进行人体血清学研究，以评估这些候选疫苗是否会在人体内产生抗体，从而降低疫苗的作用。
3 应对2015-2016年北半球流感病毒所推荐的疫苗组成
        这些实验数据以及GISRS实验室提供的其他调查结果，都在2015年2月23日至25日的咨询会上进行了评价。这场咨询会吸纳了来自WHO CC和WHO ERL的9名顾问的意见，并由来自WHO CC、WHO ERL、WHO H5病毒标准品实验室、NIC、剑桥大学和OIE/FAO动物流感专家网络（OFFLU）的26名其他专家进行听证。
        咨询会议上呈现的数据包括将数百次抗原性和基因测试结果与多种流行病毒、潜在的候选疫苗株以及当前的疫苗株进行比对。最后大会决定，2015-16年北半球流感季节将继续沿用2014年9月南半球流感季节的疫苗组成。同时，这次推荐的疫苗组成也与先前推荐的2015-16年南半球流感季节疫苗组成相同。
       WHO推荐用于2015-2016年（北半球冬季）流感季节使用的疫苗包含以下组成：
       - 一个A/California/7/2009(H1N1)pdm09样病毒；
       - 一个A/Switzerland/9715293/2013(H3N2)样病毒；
       - 一个B/Phuket/3073/2013样病毒。
       对于包含2种乙型流感病毒的四价疫苗，建议含有上述三种病毒株和B/Brisbane/60/2008样病毒。
       除了推荐的疫苗组成，当前所有成品或正在开发的候选疫苗株、疫苗的标准化试剂，以及动物疫苗的候选疫苗株都详细列于WHO的官网。用于灭活病毒的实验室标准化的候选疫苗株（包括重组疫苗）和试剂可以在全世界的WHO合作机构获得。例如对H3N2病毒来说，WHO的推荐为A/Switzerland/9715293/2013病毒，它存在野生型、经典型的NIB-88基因系和经典型的NYMCX-247基因系。目前的抗原标准品为NIB-88基因系，其连同检测试剂都可以从英国的NIBSC获取。但除了WHO推荐的这种病毒外，人们也在研究A/SouthAustralia/55/2014、A/Stockholm/6/2014和A/Norway/466/2014病毒，并且A/SouthAustralia/55/2014已经在开发相应的抗原标准品和检测试剂。

                        
                                                                            候选疫苗株
                        
                                                                             抗原标准品
                        
                                                                      羊抗血清（检测试剂）

       对于WHO推荐的2015-2016年全球流感疫苗组成，华威大学的病毒学教授Andrew Easton认为， 世界卫生组织每年召开咨询会议总结了过去几个月流行率最高的流感毒株，并对下一个冬季最可能流行的病毒作出了最佳的预测。这些信息给疫苗生产商和监管部门提供了指导，也让公司利用有限的时间扩大生产，以确保在下一个流感季节开始时有足够的疫苗。WHO流感合作中心主任John McCauley也提到，疫苗生产商将于秋季开始生产疫苗，以保证疫苗的供应量。
       专家还指出，从历史上看关于对流感疫苗的推荐总体上是成功的，但存在的困难就好比你一直在瞄准一个无法预测方向和速度的移动靶子。因此，由于流感病毒能以较快的速度变异，就不可避免地存在风险因素，这意味着冬季开始时的流感病毒就可能与之前监测到的病毒有明显的不同，导致我们预先开发的疫苗无法达到我们的期望。例如2014年推荐的疫苗之一H3N2，其病毒突变的速度远远超过预计，结果生产的疫苗并未包括进最新变异的病毒株，从而使疫苗和感染病人之间的匹配度极差。当年推荐的其余3种疫苗匹配较好，但不幸的是，H3N2病毒是2014/15冬季流行的主要病毒。
       因此，世卫组织的这次推荐将囊括对最近几个月发生事件的评估，但是，如同任何这类体系一样，它只是基于现有证据的最佳评估。尽管如此，专家还是认为，多年来流感疫苗造福了大量的感染人群，并减少了老年人等高风险人群的死亡率。
       Andrew Easton认为，随着分析技术的改进，我们已经能够识别出野生动物中那些可能造成威胁的流感病毒。同时，我们的监控能力有所提高，现在可以迅速识别动物流感病感染在人类中相对小规模的爆发。一些实验室检测手段（尽管其中一些有待定论）着眼于识别流感病毒的变异，这对我们深入了解人类感染病毒的特性是必需的。所有这些因素都为我们识别动物流感的潜在威胁提供了必要的信息。
       他还提出，WHO发布的信息中特别强调了H5N1流感病毒由于致死率相当高而存在大流行的潜在风险。但他认为还有其他几种流感病毒也被视为从动物传染人体而引起致命性感染，尽管其流行规模比H5N1更小。我们无法确切地预测哪种动物流感病毒会引起下一次大流行，但我们知道肯定有一种病毒会。因此，我们必须尽可能地维持强大的监控系统，以识别新发生的人类感染并进行病程的追踪。这样，当一种新的病毒能对人类进行感染的时候，我们将能够做出反应。